Herencia Epigenética Transgeneracional

La herencia epigenética transgeneracional es la transmisión de información epigenética —sin cambios en la secuencia de ADN— a través de las generaciones, incluyendo a la descendencia que nunca estuvo expuesta al desencadenante original. Es uno de los temas más debatidos en epigenética, porque el genoma experimenta una reprogramación epigenética casi completa en la línea germinal y en el embrión temprano, lo que debería borrar la mayoría de las marcas adquiridas.

Definition

La herencia epigenética transgeneracional es la transmisión estable de un estado epigenético inducido ambiental o experimentalmente a través de la línea germinal a generaciones que no estuvieron directamente expuestas a la condición inductora, mediada por portadores como la metilación del ADN, los estados de la cromatina o los ARN pequeños, en lugar de por cambios en la secuencia del ADN.

Scope

Esta entrada distingue los efectos intergeneracionales de los genuinamente transgeneracionales, explica la barrera de reprogramación que cualquier marca heredada debe evadir, examina los posibles portadores de información heredada y compara la evidencia en organismos modelo con la evidencia mucho más débil en humanos. Es un tratamiento de referencia sobre mecanismos y estándares de evidencia, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo se distingue la verdadera herencia transgeneracional de los efectos de exposición directa (intergeneracional)?
• ¿Qué portadores moleculares pueden sobrevivir a la reprogramación germinal y embrionaria?
• ¿Qué tan fuerte es la evidencia en mamíferos en comparación con plantas, nematodos y moscas?
• ¿Qué controles experimentales se requieren para afirmar la herencia en humanos?

Key concepts

• Efectos intergeneracionales versus transgeneracionales
• Reprogramación germinal y embrionaria
• Loci improntados y escapados
• Herencia mediada por ARN pequeños
• Contabilidad generacional F0-F1-F2-F3
• Confusión por ambiente y genética compartidos

Mechanisms

Para que una marca adquirida ambientalmente se herede transgeneracionalmente, debe ingresar a la línea germinal y sobrevivir a dos oleadas de reprogramación genómica —una en las células germinales primordiales y otra después de la fertilización— que normalmente borran la metilación y restablecen la cromatina (Reik et al., 2001). Los portadores candidatos que pueden escapar o restablecerse incluyen ciertos estados de metilación del ADN, modificaciones de histonas retenidas y ARN pequeños de la línea germinal (Heard & Martienssen, 2014). La contabilidad generacional es fundamental: debido a que una hembra F0 preñada, su feto F1 y la línea germinal F2 dentro de ese feto están todos directamente expuestos, solo los efectos que persisten hasta la F3 (o F2 a través de la línea paterna) demuestran una verdadera transmisión transgeneracional. El informe de Anway et al. (2005) sobre los efectos inducidos por la vinclozolina que persisten a través de generaciones en ratas es un ejemplo frecuentemente citado pero también frecuentemente examinado (Heard & Martienssen, 2014).

Clinical relevance

El tema moldea cómo deben interpretarse y evaluarse las afirmaciones de que las exposiciones ancestrales afectan la salud de los descendientes. Esta entrada describe los mecanismos y los estándares de evidencia y no constituye una base para el diagnóstico, pronóstico o tratamiento individual.

Epidemiology

La evidencia experimental robusta de la herencia epigenética transgeneracional proviene principalmente de plantas e invertebrados como Caenorhabditis elegans, con evidencia más limitada y controvertida en mamíferos; la evidencia humana es en gran parte observacional y no puede excluir fácilmente el entorno compartido o la confusión genética (Heard & Martienssen, 2014; Cavalli & Heard, 2019).

History

El interés en la herencia no genética creció a medida que se mapeó la reprogramación de la línea germinal (Reik et al., 2001) y a medida que los experimentos con animales informaron la persistencia de fenotipos inducidos a través de generaciones (Anway et al., 2005). La revisión de Heard y Martienssen de 2014, subtitulada significativamente 'Mitos y Mecanismos', estableció el estándar de evidencia contemporáneo al separar los hallazgos bien respaldados en invertebrados y plantas de las afirmaciones sobre mamíferos sobreinterpretadas.

Debates

¿Está establecida la verdadera herencia transgeneracional en mamíferos?

Los críticos argumentan que muchos informes en mamíferos no alcanzan la generación F3, carecen de controles adecuados o no pueden excluir la exposición directa continua y la confusión genética, por lo que la evidencia mecanicista más sólida permanece en plantas e invertebrados.

Key figures

• Edith Heard
• Robert Martienssen
• Wolf Reik
• Michael Skinner
• Giacomo Cavalli

Seminal works

• reik-2001
• anway-2005
• heard-martienssen-2014

Frequently asked questions

¿Por qué es tan difícil probar la herencia transgeneracional en mamíferos?

Debido a que el genoma de los mamíferos se reprograma epigenéticamente dos veces —en la línea germinal y después de la fertilización—, las marcas adquiridas suelen borrarse, y debido a que la exposición de una hembra preñada expone simultáneamente al feto y a su línea germinal, demostrar la herencia requiere seguir al menos tres generaciones bajo condiciones controladas.

¿Qué transporta la información epigenética entre generaciones?

Los portadores candidatos incluyen ciertos estados de metilación del ADN, modificaciones de histonas retenidas y ARN pequeños en la línea germinal, pero cuáles de estos operan y con qué fiabilidad difiere entre especies y sigue siendo una cuestión de investigación activa.