Estereoquímica y propiedades de los fármacos quirales

Muchos fármacos son quirales: existen como formas de imagen especular no superponibles (enantiómeros) que comparten la misma conectividad pero difieren en su disposición tridimensional. Dado que los objetivos biológicos son quirales en sí mismos, los dos enantiómeros de un fármaco pueden diferir profundamente en potencia, selectividad, metabolismo y toxicidad, lo que convierte a la estereoquímica en una consideración central en la relación estructura-actividad.

Definition

La estereoquímica se ocupa de la disposición tridimensional de los átomos en una molécula; un fármaco quiral existe como estereoisómeros (notablemente enantiómeros) cuya interacción con objetivos biológicos quirales puede diferir, de modo que el enantiómero más activo (eutómero) y el menos activo o inactivo (distómero) pueden tener perfiles farmacológicos y toxicológicos distintos.

Scope

La entrada cubre el vocabulario estereoquímico básico (quiralidad, enantiómeros, diastereómeros, eutómero y distómero), por qué un entorno biológico quiral discrimina entre estereoisómeros, las diferencias resultantes en farmacología y disposición, y el cambio regulatorio y de diseño hacia la caracterización de estereoisómeros únicos. Es material de referencia sobre una propiedad estructural, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Qué hace que una molécula sea quiral y cómo difieren los enantiómeros de los diastereómeros?
• ¿Por qué dos enantiómeros del mismo fármaco pueden comportarse de manera diferente en el cuerpo?
• ¿Cómo difieren el eutómero y el distómero en potencia, disposición y toxicidad?
• ¿Por qué el desarrollo de fármacos se ha orientado hacia la caracterización de un solo enantiómero?

Key concepts

• Quiralidad y centro quiral
• Enantiómeros y diastereómeros
• Racemato (mezcla racémica)
• Eutómero y distómero
• Unión y reconocimiento estereoselectivo
• Farmacocinética y metabolismo estereoselectivos
• Inversión quiral
• Desarrollo de un solo enantiómero

Key theories

Modelo de interacción de tres puntos para el reconocimiento quiral

El reconocimiento enantioselectivo se racionaliza mediante un sitio de unión objetivo que interactúa con un ligando a través de al menos tres contactos diferenciadores; dado que las moléculas de imagen especular no pueden coincidir con los tres simultáneamente, los dos enantiómeros se unen con diferente afinidad, lo que explica la actividad estereoselectiva.

Mechanisms

Dado que las proteínas, los receptores, las enzimas y los transportadores están construidos a partir de bloques de construcción quirales, un sitio de unión presenta un entorno asimétrico que se ajusta mejor a un enantiómero que a su imagen especular. Por lo tanto, los dos enantiómeros de un fármaco pueden diferir en afinidad y actividad intrínseca (uno actuando como eutómero, el otro como un distómero más débil o inactivo que incluso puede unirse a un sitio diferente), y también pueden ser manejados de manera diferente por las enzimas metabolizadoras y los transportadores, dando lugar a una farmacocinética estereoselectiva. En algunos casos, un enantiómero se convierte en el otro in vivo (inversión quiral). Estas diferencias significan que un racemato es efectivamente una mezcla de dos agentes distintos, razón por la cual la caracterización y, a menudo, el desarrollo de estereoisómeros únicos se convirtió en una práctica estándar.

Clinical relevance

La estereoquímica explica por qué los enantiómeros de un fármaco quiral pueden diferir en eficacia, disposición y efectos adversos, y por qué un racemato no es simplemente intercambiable con su enantiómero activo purificado. El material es un trasfondo educativo sobre una propiedad molecular y sus consecuencias farmacológicas; no es una guía para seleccionar o dosificar medicamentos en pacientes.

Evidence & guidelines

El tratamiento de la quiralidad en el diseño de fármacos se basa en la literatura de revisión sobre fármacos quirales y la estereoselectividad de la acción de los fármacos, junto con textos de referencia estándar de química medicinal. Desde principios de la década de 1990, los reguladores de fármacos esperaban que se definiera la estereoquímica de los nuevos agentes quirales y se caracterizara la actividad de los estereoisómeros individuales; la presente entrada resume los principios subyacentes en lugar de reproducir una guía regulatoria o clínica específica.

History

La conciencia de que los enantiómeros pueden diferir biológicamente creció a lo largo del siglo XX y se agudizó con la experiencia con fármacos quirales cuyos estereoisómeros mostraron una actividad y seguridad marcadamente diferentes. Los marcos conceptuales para la acción farmacológica estereoselectiva, incluidos los modelos de reconocimiento quiral, se articularon en la década de 1980, y desde principios de la década de 1990, las expectativas regulatorias y la mejora de la separación y síntesis quiral cambiaron el desarrollo hacia la definición y, a menudo, el aislamiento de enantiómeros únicos, haciendo de la quiralidad una parte rutinaria del razonamiento estructura-actividad.

Debates

Desarrollo de un solo enantiómero versus racemato

Se ha debatido si un fármaco quiral debe desarrollarse como un solo enantiómero o como un racemato, basándose en argumentos científicos y prácticos; el aislamiento del eutómero puede mejorar el perfil terapéutico, pero un racemato a veces puede justificarse cuando ambos enantiómeros contribuyen de manera útil o se interconvierten in vivo.

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

¿Por qué dos enantiómeros del mismo fármaco pueden tener efectos diferentes?

Los objetivos biológicos son quirales, por lo que sus sitios de unión son asimétricos y se ajustan mejor a una forma de imagen especular que a la otra. Como resultado, los dos enantiómeros pueden diferir en la fuerza con la que se unen, el efecto que producen y cómo el cuerpo los absorbe, distribuye y elimina.

¿Qué significan eutómero y distómero?

En un par de enantiómeros, el eutómero es la forma farmacológicamente más activa para un objetivo dado, y el distómero es la forma menos activa o inactiva; el distómero puede contribuir poco, actuar en un sitio diferente o tener efectos distintos.