Diseño y Activación de Profármacos

Un profármaco es un compuesto que se administra en una forma inactiva o menos activa y se convierte, después de la administración, en el fármaco activo mediante una reacción enzimática o química en el cuerpo. El diseño de profármacos une deliberadamente un grupo biorreversible a una molécula principal para superar una barrera como la baja solubilidad, la baja permeabilidad, el metabolismo rápido, un sabor desagradable o la falta de selectividad, y luego se basa en un paso de activación definido para liberar la forma activa donde y cuando sea necesario.

Definition

Un profármaco es un derivado biorreversible de un fármaco activo que es en sí mismo inactivo o menos activo y se convierte en el fármaco principal in vivo mediante transformación enzimática o química, utilizado para mejorar una propiedad de administración, estabilidad o selectividad de la que carece la molécula principal.

Scope

La entrada cubre la justificación de los profármacos, los tipos de barreras que abordan, la química de los enlazadores biorreversibles y los mecanismos de activación (enzimáticos y químicos) que regeneran el fármaco principal. Trata el diseño de profármacos como una estrategia de química medicinal y tiene un propósito educativo de referencia, no de orientación clínica o de dosificación.

Core questions

• ¿Qué barrera de desarrollo se pretende superar con el profármaco?
• ¿Mediante qué mecanismo enzimático o químico, y en qué sitio, se libera el fármaco principal?
• ¿Es predecible la activación y aceptable la promoiedad liberada?

Key concepts

• Derivatización biorreversible
• Promoeidad (el grupo enmascarador)
• Profármacos unidos a transportadores vs. bioprecursores
• Activación enzimática (p. ej., esterasas, fosfatasas)
• Activación química (impulsada por pH o hidrólisis)
• Activación dirigida/selectiva por sitio
• Enmascaramiento de la solubilidad, permeabilidad y sabor

Mechanisms

En un profármaco unido a un transportador, se une una promoiedad a la molécula activa mediante un enlace que es lo suficientemente estable para la administración, pero que se escinde in vivo para liberar el fármaco principal; ejemplos comunes son los ésteres escindidos por esterasas o los grupos fosfato eliminados por fosfatasas para mejorar la solubilidad acuosa. En un profármaco bioprecursor, la molécula misma se transforma metabólicamente (por ejemplo, por oxidación) en la especie activa sin un transportador separable. La activación se puede diseñar para que ocurra de forma general o para que se enriquezca en un sitio o tejido particular, lo que proporciona una medida de focalización. La elección del enlazador establece la velocidad y la ubicación de la liberación y determina el subproducto (la promoiedad liberada), que debe ser tolerable. Aproximadamente una décima parte de los fármacos comercializados actúan como profármacos, lo que refleja la frecuencia con la que los problemas de administración se resuelven de esta manera (Rautio et al., 2008).

Clinical relevance

Las estrategias de profármacos explican por qué algunos agentes administrados son farmacológicamente inertes hasta que se activan y por qué su comportamiento depende de las enzimas que realizan la conversión. El tema ayuda a evaluar cómo se diseñan la administración y la exposición; describe los principios de diseño y no es una base para decisiones individuales de diagnóstico o tratamiento.

Evidence & guidelines

No existen guías de práctica clínica específicas para el diseño de profármacos; el tema se basa en la revisión de química medicinal y la literatura farmacológica, principalmente Rautio et al. (2008) y la síntesis posterior de Rautio et al. (2018), con Huttunen et al. (2011) rastreando el paso del descubrimiento fortuito al diseño racional.

History

Muchos de los primeros profármacos solo se reconocieron retrospectivamente, cuando se descubrió que un compuesto se activaba en el cuerpo. Con el tiempo, el concepto se formalizó en una táctica de diseño deliberada: los químicos medicinales comenzaron a unir grupos biorreversibles definidos para resolver problemas específicos de administración o estabilidad, y las revisiones desde la década de 2000 en adelante consolidaron el diseño de profármacos como una disciplina racional y basada en mecanismos, en lugar de una cuestión de azar.

Debates

¿Qué tan predecible es la activación in vivo?

La activación depende de la expresión enzimática y la fisiología que varían entre individuos y tejidos, por lo que un debate clave se refiere a la fiabilidad con la que un profármaco diseñado libera el fármaco principal a la velocidad y en el sitio previstos.

Key figures

• Jarkko Rautio
• Kristiina Huttunen
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• rautio-2008
• huttunen-2011
• rautio-2018

Frequently asked questions

¿Por qué un químico haría un fármaco inactivo a propósito?

Para enmascarar una propiedad que bloquea la administración o la estabilidad —como la baja solubilidad o el metabolismo rápido— y luego depender de una reacción in vivo definida para liberar el fármaco activo donde sea necesario.

¿Cuál es la diferencia entre un profármaco unido a un transportador y un bioprecursor?

Un profármaco unido a un transportador tiene un grupo enmascarador separable (promoeidad) que se escinde para liberar el fármaco, mientras que un bioprecursor se transforma metabólicamente en la especie activa sin un transportador separable.