Mielofibrosis Primaria

La mielofibrosis primaria es la más agresiva de las neoplasias mieloproliferativas clásicas, en la que un trastorno clonal de células madre impulsa la cicatrización reactiva (fibrosis) de la médula ósea, la falla progresiva de la producción normal de sangre y un cambio de la hematopoyesis al bazo y al hígado. Típicamente se presenta con anemia, bazo agrandado y síntomas constitucionales, y conlleva el mayor riesgo entre estas neoplasias de supervivencia acortada y transformación leucémica.

Definition

La mielofibrosis primaria es una neoplasia mieloproliferativa negativa para el cromosoma Filadelfia caracterizada por proliferación megacariocítica y granulocítica clonal, fibrosis reactiva de la médula ósea, hematopoyesis extramedular con esplenomegalia, un cuadro hemático leucoeritroblástico y una mutación impulsora en JAK2, CALR o MPL en la mayoría de los casos.

Scope

Esta entrada describe la mielofibrosis primaria como una enfermedad: sus mutaciones clonales impulsoras, la fibrosis medular y la hematopoyesis extramedular que la definen, su clasificación y su estratificación pronóstica. Es un tema de referencia y educativo y no ofrece umbrales de tratamiento ni consejos de manejo para pacientes individuales.

Key concepts

• Fibrosis de la médula ósea (reactiva, impulsada por citoquinas)
• Hematopoyesis extramedular y esplenomegalia
• Frotis de sangre leucoeritroblástico con células en forma de lágrima
• Mutaciones impulsoras (JAK2, CALR, MPL) y mutaciones de alto riesgo molecular
• Síntomas constitucionales y exceso de citoquinas
• Puntuación pronóstica (IPSS, DIPSS)
• Riesgo de transformación leucémica

Mechanisms

Una mutación clonal de células madre, con mayor frecuencia en JAK2, CALR o MPL, impulsa la proliferación de megacariocitos y precursores de granulocitos anormales y la señalización constitutiva de citoquinas (Klampfl, 2013). Los megacariocitos anormales liberan factores de crecimiento que estimulan a los fibroblastos medulares no clonales a depositar reticulina y colágeno, por lo que la fibrosis es una respuesta reactiva y secundaria en lugar de un cambio clonal en los propios fibroblastos. A medida que la médula se vuelve fibrótica y falla, la producción de sangre se reubica en el bazo y el hígado, produciendo hematopoyesis extramedular, esplenomegalia masiva y una película de sangre leucoeritroblástica con glóbulos rojos característicos en forma de lágrima. El exceso de citoquinas inflamatorias subyace a los síntomas constitucionales prominentes, y mutaciones adicionales de alto riesgo molecular promueven la progresión hacia la insuficiencia medular o la leucemia aguda.

Clinical relevance

La mielofibrosis primaria es una causa importante de anemia inexplicada con esplenomegalia marcada y un cuadro hemático leucoeritroblástico, y su reconocimiento depende de la integración del frotis de sangre, una biopsia de médula que muestre fibrosis y la prueba de mutaciones impulsoras. Esta entrada explica la enfermedad y su pronóstico como referencia; no proporciona umbrales de tratamiento ni recomendaciones de manejo para individuos.

Epidemiology

La mielofibrosis primaria es la menos común de las tres neoplasias mieloproliferativas clásicas, con una incidencia del orden de aproximadamente uno o menos casos por cada cien mil personas por año y una edad media al diagnóstico alrededor de los sesenta y cinco a setenta años. Entre estas neoplasias, conlleva la mediana de supervivencia más corta y el mayor riesgo de progresión a leucemia aguda, aunque los resultados varían ampliamente según el grupo pronóstico.

Evidence & guidelines

El diagnóstico sigue los criterios de la Organización Mundial de la Salud que integran el grado de fibrosis medular, la morfología de los megacariocitos, una mutación clonal impulsora y la exclusión de otras neoplasias mieloides. El pronóstico se estratifica con el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica y su forma dinámica, que ponderan la edad, la anemia, la leucocitosis, los blastos circulantes y los síntomas constitucionales (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010). Dos ensayos aleatorizados del inhibidor de JAK ruxolitinib mostraron reducciones en el tamaño del bazo y la carga de síntomas, estableciendo la inhibición de JAK como un principio terapéutico central (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012).

History

Conocida durante mucho tiempo bajo nombres como metaplasia mieloide agnógena y mielofibrosis idiopática crónica, la enfermedad se entendía clínicamente por su fibrosis medular, esplenomegalia y frotis de sangre con células en forma de lágrima. La comprensión molecular llegó con el descubrimiento de las mutaciones de JAK2 y, posteriormente, de CALR entre las neoplasias mieloproliferativas (Klampfl, 2013). Los modelos pronósticos desarrollados por grupos de trabajo internacionales (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010) y los ensayos aleatorizados de inhibidores de JAK (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012) dieron forma al marco moderno para evaluar y tratar la enfermedad.

Debates

¿Qué logra la inhibición de JAK en la mielofibrosis primaria?

Los ensayos aleatorizados muestran que ruxolitinib reduce el tamaño del bazo y la carga de síntomas, pero se ha debatido si y cuánto modifica el clon subyacente y la supervivencia general, enmarcándolo como predominantemente modificador de la enfermedad para los síntomas en lugar de curativo.

Key figures

• Francisco Cervantes
• Francesco Passamonti
• Srdan Verstovsek
• Claire Harrison
• Thorsten Klampfl

Seminal works

• cervantes-2009
• passamonti-2010
• verstovsek-2012
• harrison-2012

Frequently asked questions

¿Es la cicatrización de la médula ósea en la mielofibrosis el cáncer en sí?

No. La fibrosis es una respuesta reactiva y secundaria de fibroblastos no clonales a factores liberados por los megacariocitos clonales anormales; el clon maligno es la población de células madre hematopoyéticas, no el tejido cicatricial.

¿Por qué los pacientes con mielofibrosis a menudo tienen un bazo muy grande?

A medida que la médula fibrótica falla, la producción de sangre se desplaza al bazo y al hígado, un proceso llamado hematopoyesis extramedular, lo que hace que el bazo se agrande, a veces masivamente.