Fosforilación y desfosforilación

La fosforilación y desfosforilación son la adición y eliminación reversibles de grupos fosfato en proteínas, la forma más extendida de control postraduccional en células eucariotas. Las proteínas quinasas unen el fosfato del ATP a residuos de aminoácidos específicos, y las proteínas fosfatasas lo eliminan; el equilibrio entre estas actividades opuestas actúa como un interruptor molecular que activa o desactiva enzimas y proteínas de señalización.

Definition

La fosforilación es la transferencia de un grupo fosfato, generalmente del ATP, catalizada por una enzima, a un residuo de serina, treonina o tirosina de una proteína por una quinasa; la desfosforilación es su eliminación por una fosfatasa, y el ciclo reversible regula la actividad de la proteína modificada.

Scope

Esta entrada cubre la química de la fosforilación de proteínas, los roles de las quinasas y fosfatasas, los residuos que se modifican y la forma en que la fosforilación reversible sirve como interruptor en el metabolismo y la transducción de señales. Es un tema de referencia en la regulación enzimática y no proporciona instrucciones clínicas o terapéuticas.

Core questions

• ¿Cómo cambia la adición de un grupo fosfato la actividad de una enzima?
• ¿Por qué el equilibrio quinasa-fosfatasa, en lugar de cualquiera de ellos solo, es lo que establece el estado regulador?
• ¿Qué residuos de aminoácidos se fosforilan y por qué es esto importante?
• ¿Cómo propaga la fosforilación reversible las señales a través de una célula?

Key concepts

• Proteínas quinasas y transferencia de fosfato dependiente de ATP
• Proteínas fosfatasas y eliminación de fosfato
• Fosforilación de serina, treonina y tirosina
• Equilibrio quinasa-fosfatasa
• Cascadas de fosforilación y amplificación de señales
• Dominios de unión a fosfopéptidos (p. ej., SH2)

Key theories

La fosforilación reversible como interruptor regulador

Krebs y Beavo sintetizaron la evidencia de que las quinasas y fosfatasas opuestas crean un interruptor reversible que controla la actividad enzimática, estableciendo la fosforilación como un principio regulador general en lugar de un caso especial.

Mechanisms

Una proteína quinasa cataliza la transferencia del gamma-fosfato del ATP al grupo hidroxilo de un residuo de serina, treonina o tirosina, introduciendo un grupo voluminoso y cargado negativamente que altera la estructura local y la electrostática. Este cambio conformacional y de carga puede activar o inactivar la enzima objetivo o crear o destruir una superficie de unión para proteínas asociadas; módulos especializados como los dominios SH2 reconocen los residuos fosforilados y, de este modo, ensamblan complejos de señalización. Debido a que la modificación es reversible, las proteínas fosfatasas eliminan el fosfato y restablecen la proteína, por lo que la fosforilación en estado estacionario de cualquier sitio refleja las actividades relativas de la quinasa y la fosfatasa opuestas. Dispuestas en secuencia, las quinasas forman cascadas que amplifican e integran las señales. El genoma humano codifica un gran complemento de quinasas, lo que subraya la importancia central de este mecanismo para la regulación celular.

Clinical relevance

La fosforilación desregulada es fundamental para muchas vías de enfermedades, y las proteínas quinasas se encuentran entre los objetivos farmacológicos más buscados, por lo que el tema es fundamental para la bioquímica en medicina. Esta entrada describe el mecanismo subyacente como referencia y no es una base para decisiones de diagnóstico o tratamiento.

History

La fosforilación reversible de proteínas fue descubierta en la década de 1950 por Krebs y Fischer a través de su trabajo sobre la activación de la glucógeno fosforilasa, por el cual más tarde compartieron un Premio Nobel. La revisión de Krebs y Beavo de 1979 consolidó el principio en muchas enzimas, y el reconocimiento de la fosforilación de tirosina lo amplió al crecimiento y la señalización. La catalogación de 2002 del kinoma humano por Manning y sus colegas mapeó el conjunto completo de quinasas de proteínas humanas, enmarcando el estudio moderno de la regulación basada en la fosforilación.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• hunter-1995
• manning-2002

Frequently asked questions

¿Por qué se llama a la fosforilación una modificación reversible?

Debido a que una quinasa añade el grupo fosfato y una fosfatasa puede eliminarlo, la misma proteína puede alternar entre estados fosforilados y desfosforilados.

¿Qué aminoácidos se fosforilan con mayor frecuencia?

En las proteínas eucariotas, los residuos de serina, treonina y tirosina son los objetivos habituales, porque sus grupos hidroxilo pueden aceptar el fosfato transferido.