Genética de Poblaciones de Parásitos y Resistencia a Fármacos

Las poblaciones de parásitos poseen variación genética sobre la cual actúa la selección natural, y los fármacos antiparasitarios se encuentran entre las presiones selectivas más fuertes a las que se enfrentan. La resistencia surge cuando variantes resistentes poco comunes sobreviven al tratamiento y se propagan, un proceso moldeado por la forma en que los parásitos se reproducen, recombinan y migran. Comprender esta genética de poblaciones explica por qué surge la resistencia, dónde aparece primero y con qué rapidez se disemina.

Definition

La genética de poblaciones de parásitos es el estudio de la variación genética y su cambio dentro y entre poblaciones de parásitos; la resistencia a los fármacos es la reducción heredable de la susceptibilidad de un parásito a un fármaco que, bajo la presión del tratamiento, es favorecida por la selección y puede propagarse.

Scope

El tema abarca la estructura genética de las poblaciones de parásitos, los mecanismos por los cuales la selección y el flujo génico impulsan la aparición y propagación de la resistencia a los fármacos, y el uso de marcadores moleculares para rastrearla. Se basa principalmente en el parásito de la malaria como el ejemplo mejor estudiado; es material de referencia sobre procesos evolutivos y poblacionales y no proporciona orientación sobre la selección o dosificación de fármacos.

Core questions

• ¿Cómo se organiza la variación genética dentro y entre las poblaciones de parásitos?
• ¿Cómo selecciona la presión de los fármacos las variantes resistentes?
• ¿Qué determina la rapidez con la que surge y se propaga geográficamente la resistencia?
• ¿Cómo se pueden utilizar los marcadores moleculares para detectar y monitorear la resistencia?

Key concepts

• Variación genética y polimorfismo
• Selección direccional bajo presión farmacológica
• Recombinación y entrecruzamiento
• Flujo génico y migración de cepas resistentes
• Marcadores moleculares de resistencia
• Multiplicidad de infección
• Origen y propagación de la resistencia

Key theories

Selección bajo presión farmacológica

El tratamiento farmacológico impone una fuerte selección direccional: los parásitos que portan variantes de resistencia sobreviven y se reproducen mientras que los susceptibles son eliminados, por lo que la frecuencia de la resistencia aumenta dondequiera que el fármaco se use ampliamente.

Mechanisms

La resistencia comienza como una mutación o amplificación génica que reduce el efecto de un fármaco sobre el parásito. Cuando el fármaco se usa ampliamente, los parásitos susceptibles mueren y la variante resistente rara obtiene una ventaja de supervivencia, aumentando su frecuencia en ciclos de transmisión sucesivos. En parásitos con recombinación sexual como Plasmodium, el entrecruzamiento durante la etapa del mosquito puede separar o combinar alelos de resistencia, mientras que la migración de huéspedes y vectores infectados propaga linajes resistentes entre regiones. La estructura genética de la población, incluyendo la frecuencia con la que diferentes genotipos de parásitos coinfectan a un solo huésped, influye en la velocidad a la que surge y se selecciona la resistencia. Los marcadores moleculares vinculados a la resistencia permiten rastrear estos procesos a través del espacio y el tiempo.

Clinical relevance

La evolución de la resistencia erosiona la utilidad de los fármacos antiparasitarios y remodela la política de tratamiento a nivel poblacional, razón por la cual la vigilancia de los marcadores de resistencia informa qué fármacos siguen siendo efectivos en una región. Esta entrada describe procesos evolutivos y epidemiológicos y no es una base para seleccionar la terapia para un paciente individual.

Epidemiology

La resistencia a sucesivos antipalúdicos ha surgido repetidamente en el sudeste asiático y se ha extendido a otros lugares; la resistencia a fármacos anteriores como la cloroquina se generalizó, y la susceptibilidad reducida a las artemisininas se documentó en la región del Gran Mekong y se demostró que se extendía por toda la zona. Estos patrones ilustran cómo la selección y el flujo génico dan forma a la historia geográfica de la resistencia.

History

La base genética de la resistencia antipalúdica se aclaró a finales del siglo XX a medida que la resistencia a la cloroquina se extendía globalmente, lo que impulsó el interés en la genética de poblaciones de Plasmodium. La síntesis de Mackinnon y Marsh de 2010 enmarcó la evolución del parásito como un paisaje de selección, y la documentación de la resistencia a la artemisinina a partir de 2009, seguida de la evidencia de su propagación, renovó la atención sobre cómo se origina y disemina la resistencia.

Debates

¿La resistencia surge una vez y se propaga, o repetida e independientemente?

Para algunos antipalúdicos, la resistencia parece haberse propagado desde orígenes limitados, mientras que para otros es plausible una aparición independiente; distinguir la propagación de un solo origen de múltiples orígenes independientes es fundamental para comprender y contener la resistencia.

Key figures

• Margaret Mackinnon
• Kevin Marsh
• Arjen Dondorp
• Steven Meshnick
• François Nosten

Seminal works

• mackinnon-marsh-2010
• dondorp-2009
• wongsrichanalai-2002

Frequently asked questions

¿Por qué la resistencia a los fármacos aparece tan a menudo en los parásitos?

Los fármacos antiparasitarios imponen una fuerte selección, por lo que cualquier variante heredable que sobreviva al tratamiento obtiene una gran ventaja reproductiva y aumenta en frecuencia; las grandes poblaciones de parásitos y el uso frecuente de fármacos hacen que sea probable que tales variantes surjan y se propaguen.

¿Cómo se rastrea la propagación de la resistencia?

Los marcadores moleculares asociados con la susceptibilidad reducida a los fármacos se investigan en poblaciones y regiones, lo que permite a los investigadores detectar linajes resistentes y seguir su propagación geográfica a lo largo del tiempo.