Plegamiento de proteínas y ensamblaje de enzimas

Antes de que una enzima pueda catalizar algo, su cadena polipeptídica recién sintetizada debe plegarse en una forma tridimensional precisa, y muchas enzimas deben ensamblar varias cadenas en un complejo funcional. El plegamiento es impulsado por la secuencia de aminoácidos, pero es asistido en la célula por chaperonas moleculares, y su fallo puede producir proteínas inactivas o propensas a la agregación.

Definition

El plegamiento de proteínas es el proceso por el cual una cadena polipeptídica adquiere su estructura tridimensional funcional; el ensamblaje de enzimas es la asociación posterior de subunidades plegadas (y cualquier cofactor) en la enzima completa y catalíticamente activa.

Scope

La entrada cubre la base termodinámica del plegamiento, el plegamiento asistido por chaperonas y el control de calidad, el ensamblaje de subunidades en estructuras cuaternarias y las consecuencias del plegamiento incorrecto y la agregación. Trata el plegamiento y el ensamblaje como bioquímica de referencia y no es una fuente de orientación clínica.

Core questions

• ¿Qué determina la estructura plegada de una proteína?
• ¿Cómo asisten las chaperonas moleculares al plegamiento en la célula?
• ¿Cómo se ensamblan las enzimas a partir de múltiples subunidades?
• ¿Qué sucede cuando el plegamiento falla?

Key concepts

• Estado nativo y mínimo de energía libre
• La secuencia determina la estructura
• Chaperonas moleculares
• Ensamblaje cuaternario de subunidades
• Plegamiento incorrecto y agregación de proteínas
• Formación de amiloide
• Predicción computacional de estructuras

Key theories

Hipótesis termodinámica de Anfinsen

Bajo condiciones fisiológicas, la conformación nativa de menor energía libre de una proteína está codificada por su secuencia de aminoácidos, por lo que la información de plegamiento necesaria para la función reside en la propia secuencia.

Mechanisms

Un polipéptido naciente muestrea conformaciones y colapsa hacia su estado nativo de menor energía libre, con la secuencia especificando ese estado bajo condiciones celulares. Debido a que las células abarrotadas favorecen el plegamiento incorrecto y la agregación, las chaperonas moleculares se unen a las regiones hidrofóbicas expuestas, previenen asociaciones inapropiadas y dan a las cadenas repetidas oportunidades de plegarse correctamente, mientras que los sistemas de control de calidad degradan aquellas que fallan. Muchas enzimas luego ensamblan sus subunidades plegadas y unen los cofactores necesarios para formar la holoenzima activa. Cuando el plegamiento sale mal, las proteínas pueden perder actividad o convertirse en agregados ordenados como las fibrillas amiloides. Los avances en la predicción computacional ahora permiten una inferencia precisa de las estructuras plegadas directamente a partir de la secuencia.

Clinical relevance

El plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas son características de una variedad de enfermedades humanas, por lo que comprender el plegamiento y su control de calidad es un antecedente importante para la investigación biomédica. Esta entrada describe la biología del plegamiento y el ensamblaje como referencia y no es una base para el diagnóstico o el tratamiento.

History

Los experimentos de replegamiento de Anfinsen, sintetizados en su relato de 1973, establecieron que la secuencia codifica la estructura y plantearon el enigma de cómo el plegamiento ocurre tan rápidamente. El descubrimiento posterior de las chaperonas moleculares demostró que, aunque la termodinámica rige el destino, la célula asiste activamente el camino y protege contra la agregación (Tyedmers y colaboradores, 2010). El trabajo sobre el plegamiento incorrecto vinculó el plegamiento aberrante con la enfermedad amiloide (Chiti y Dobson, 2006; Knowles y colaboradores, 2014), y los métodos de aprendizaje profundo lograron posteriormente una predicción precisa de la estructura a partir de la secuencia (Jumper y colaboradores, 2021).

Key figures

• Christian B. Anfinsen
• Christopher M. Dobson
• F. Ulrich Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• chiti-2006
• jumper-2021

Frequently asked questions

¿La secuencia de una proteína realmente contiene toda la información necesaria para plegarse?

Bajo condiciones fisiológicas, la estructura nativa es el estado de menor energía libre de la secuencia, por lo que la información de plegamiento está codificada en la secuencia; sin embargo, en la célula abarrotada, a menudo se necesitan chaperonas para alcanzar ese estado de manera eficiente y evitar la agregación.

¿Por qué es importante el ensamblaje de enzimas para la actividad?

Muchas enzimas son activas solo como complejos plegados de múltiples subunidades con sus cofactores en su lugar; el plegamiento y ensamblaje correctos son requisitos previos para formar el sitio activo intacto.