Estructura de las inmunoglobulinas y cambio de isotipo

Cada anticuerpo se construye sobre el mismo plan de inmunoglobulina de cuatro cadenas, pero la región constante de su cadena pesada lo asigna a una de las cinco clases principales, o isotipos, cada una adecuada para una etapa y un compartimento diferentes de la respuesta inmune. El cambio de isotipo permite que una célula B activada modifique la clase de su cadena pesada manteniendo la misma especificidad antigénica, adaptando el resultado efector a la amenaza.

Definition

Una inmunoglobulina es una glicoproteína de cadenas pesadas y ligeras emparejadas cuya región constante de la cadena pesada define su isotipo; la recombinación de cambio de clase es el evento de recombinación del ADN que reemplaza una región constante de la cadena pesada por otra, cambiando la clase del anticuerpo sin alterar su región variable de unión al antígeno.

Scope

El tema abarca la arquitectura de inmunoglobulinas de cuatro cadenas, las regiones Fab y Fc, las cinco clases humanas (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) y las subclases de IgG, así como el proceso molecular de recombinación de cambio de clase mediante el cual se modifica el isotipo expresado. Se presenta como inmunología estructural y molecular, no como consejo clínico.

Core questions

• ¿Cómo separa la estructura de cuatro cadenas la unión al antígeno de la función efectora?
• ¿Qué distingue estructural y funcionalmente a las cinco clases de inmunoglobulinas?
• ¿Cómo cambia de isotipo una célula B activada mientras conserva la especificidad?
• ¿Qué señales dirigen a qué isotipo cambia una célula B?

Key concepts

• Cadenas pesadas y ligeras
• Fragmentos Fab y Fc
• Dominios variables y constantes
• Región bisagra
• Clases IgM, IgG, IgA, IgE, IgD
• Subclases de IgG
• Citidina desaminasa inducida por activación
• Cambio dirigido por citocinas

Key theories

Modelo de recombinación de cambio de clase

El cambio es una recombinación deletérea del ADN en las regiones de cambio corriente arriba de los genes de la región constante, iniciada por la citidina desaminasa inducida por activación, que reemplaza la región constante de la cadena pesada expresada mientras deja intacta la región variable reordenada.

Mechanisms

La unidad básica de inmunoglobulina consta de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas unidas por enlaces disulfuro, formando una Y en la que cada brazo (Fab) termina en un dominio variable de unión a antígeno y el tallo (Fc) es la región constante. La región constante de la cadena pesada define la clase: la IgM es el primer anticuerpo producido y típicamente un pentámero eficaz en la aglutinación y la fijación del complemento; la IgG es el monómero circulante dominante con varias subclases y el principal anticuerpo de respuesta secundaria; la IgA es el anticuerpo principal de las secreciones mucosas; la IgE es unida por receptores de mastocitos y basófilos; y la IgD es en gran medida un receptor de superficie de células B vírgenes. Después de la activación, la recombinación de cambio de clase introduce roturas de doble cadena en las regiones de cambio, iniciadas por la citidina desaminasa inducida por activación, y une un gen de la región constante corriente abajo a la región variable existente, de modo que el nuevo isotipo porta la misma especificidad. Las citocinas de las células T cooperadoras influyen en el isotipo que se produce.

Clinical relevance

Los patrones de isotipos informan la interpretación de la serología (por ejemplo, IgM versus IgG para distinguir la exposición reciente de la pasada), la base de la inmunidad mucosa y alérgica, y el diseño de terapias con anticuerpos cuya clase Fc se selecciona para la actividad efectora deseada. Estos son puntos mecánicos e interpretativos, más que instrucciones de diagnóstico o tratamiento.

History

Porter y Edelman establecieron el modelo de cuatro cadenas y los fragmentos Fab/Fc en la década de 1960, por lo que compartieron un Premio Nobel. La base molecular del cambio de clase se dilucidó en las décadas siguientes, con el reconocimiento de que las citocinas dirigen la elección del isotipo y que la citidina desaminasa inducida por activación inicia tanto el cambio como la hipermutación somática.

Key figures

• Gerald Edelman
• Rodney Porter
• Janet Stavnezer
• William Paul

Seminal works

• stavnezer-2008
• snapper-paul-1987

Frequently asked questions

¿Qué clase de anticuerpo aparece primero en una respuesta primaria?

La IgM se produce típicamente primero, antes de que el cambio de clase genere IgG y otros isotipos; por esta razón, la IgM se interpreta a menudo como un marcador de exposición reciente.

¿El cambio de clase modifica el antígeno que reconoce un anticuerpo?

No. La recombinación de cambio de clase modifica únicamente la región constante de la cadena pesada y, por lo tanto, la clase y la función efectora; la región variable y la especificidad antigénica se conservan.