Selección Clonal e Hipermutación Somática

La selección clonal es el principio organizador de la inmunidad adaptativa: cada linfocito posee un receptor de una única especificidad, y el antígeno selecciona y expande los clones raros cuyos receptores se ajustan a él. La hipermutación somática extiende esta lógica a la calidad de los anticuerpos al introducir mutaciones puntuales en los genes variables de las inmunoglobulinas, creando variantes de receptores sobre las cuales la selección puede actuar para que los clones con mayor afinidad de unión lleguen a dominar la respuesta.

Definition

La teoría de la selección clonal sostiene que el repertorio inmune consta de muchos clones de linfocitos, cada uno con una única especificidad de receptor, y que el antígeno impulsa la proliferación de los clones cuyos receptores se unen a él; la hipermutación somática es la introducción de mutaciones puntuales, impulsada por el antígeno, en los genes de la región variable de las inmunoglobulinas, lo que diversifica la especificidad de los anticuerpos para una selección posterior.

Scope

Este tema abarca la teoría de la selección clonal y su poder explicativo para la especificidad, la memoria y la autotolerancia, junto con la hipermutación somática como fuente de las variantes de receptores que la selección por afinidad refina. Se trata de una entrada de referencia conceptual e histórica dentro de la inmunidad adaptativa y no constituye una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo explica la selección clonal la especificidad inmune, la memoria y la autotolerancia?
• ¿De dónde proviene la diversidad sobre la que actúa la selección?
• ¿Cómo genera la hipermutación somática las variantes necesarias para la maduración de la afinidad?
• ¿Qué enzima y qué pasos moleculares impulsan la hipermutación somática?

Key concepts

• Un linfocito, una especificidad de receptor
• Expansión clonal impulsada por antígenos
• Deleción clonal y autotolerancia
• Memoria inmunológica
• Generación somática de diversidad de receptores
• Hipermutación somática de genes variables de inmunoglobulinas
• Citidina desaminasa inducida por activación (AID)
• Selección basada en la afinidad

Key theories

Clonal selection theory

La teoría de Burnet propone que los clones de linfocitos preexistentes de especificidad fija son seleccionados y expandidos por el antígeno, lo que explica la especificidad, la memoria y la autotolerancia de la inmunidad adaptativa.

Mechanisms

La selección clonal se basa en un repertorio de linfocitos, cada uno precomprometido con una única especificidad antigénica a través de un receptor reordenado de forma única. El antígeno no instruye la forma del receptor; selecciona clones cuyos receptores ya encajan, impulsando su proliferación y diferenciación en células efectoras y de memoria, mientras que los clones reactivos a lo propio son eliminados o silenciados durante el desarrollo para imponer la tolerancia. La enorme diversidad sobre la que opera esta selección se genera somáticamente mediante la recombinación de segmentos de genes receptores, como estableció el trabajo de Tonegawa sobre los genes de inmunoglobulinas [tonegawa-1983]. Durante las respuestas de anticuerpos dependientes de T, la hipermutación somática diversifica aún más las regiones variables de las inmunoglobulinas: la enzima citidina desaminasa inducida por activación desamina las citosinas en estos genes, sembrando mutaciones puntuales que, a través de la reparación posterior, alteran la especificidad de los anticuerpos y proporcionan las variantes que la selección por afinidad refina en los centros germinales [di-noia-neuberger-2007][victora-2012].

Clinical relevance

La selección clonal y la hipermutación somática explican por qué las vacunas inducen respuestas específicas, de alta afinidad y con memoria, y la maquinaria mutacional implicada es relevante para ciertas neoplasias de células B. La entrada presenta conceptos y mecanismos para referencia y educación y no constituye una base para el diagnóstico o tratamiento de ningún individuo.

History

Basándose en la idea de selección natural de Jerne y las contribuciones de Talmage, Burnet articuló la teoría de la selección clonal a finales de la década de 1950, redefiniendo la inmunidad en torno a la selección de clones preexistentes en lugar de una instrucción mediada por antígenos. Tonegawa demostró más tarde cómo la diversidad subyacente de los receptores surge por reordenamiento genético somático, y el estudio de la hipermutación somática identificó la citidina desaminasa inducida por activación como el iniciador de la diversificación de anticuerpos, completando el vínculo desde la selección clonal hasta la maduración de la afinidad [burnet-1959][tonegawa-1983][di-noia-neuberger-2007].

Key figures

• Frank Macfarlane Burnet
• David Talmage
• Niels Kaj Jerne
• Susumu Tonegawa
• Michael Neuberger

Seminal works

• burnet-1959
• tonegawa-1983
• di-noia-neuberger-2007

Frequently asked questions

¿Qué es la teoría de la selección clonal?

Es el principio de que cada linfocito posee un receptor de una única especificidad y que el antígeno selecciona y expande solo los clones cuyos receptores lo reconocen, lo que explica la especificidad inmune, la memoria y la autotolerancia.

¿En qué se diferencia la hipermutación somática de la diversidad con la que comienza una célula B?

La diversidad inicial de los receptores se genera durante el desarrollo mediante el reordenamiento de segmentos génicos; la hipermutación somática actúa más tarde, durante una respuesta, introduciendo mutaciones puntuales adicionales en los genes de los anticuerpos para que puedan seleccionarse variantes de mayor afinidad.