Variantes de la hemoglobina y hemoglobina inestable

Las variantes de la hemoglobina son formas estructurales de la hemoglobina que surgen de mutaciones que alteran la secuencia de aminoácidos de una cadena de globina. La mayoría son clínicamente silenciosas, pero algunas cambian la solubilidad, la afinidad por el oxígeno o la estabilidad de la molécula. Las hemoglobinas inestables son un subconjunto en el que la cadena alterada se precipita dentro de los glóbulos rojos, formando inclusiones que acortan la supervivencia de los glóbulos rojos y pueden causar anemia hemolítica.

Definition

Las variantes de la hemoglobina son hemoglobinas estructuralmente anormales producidas por mutaciones en un gen de globina que cambian la secuencia de aminoácidos de la proteína; las hemoglobinas inestables son aquellas variantes cuya estructura alterada hace que se desnaturalicen y precipiten dentro del glóbulo rojo, formando inclusiones y reduciendo la supervivencia de los glóbulos rojos.

Scope

Este tema examina las variantes estructurales (cualitativas) de la hemoglobina como clase, las consecuencias de la alteración de la solubilidad, la afinidad por el oxígeno y la estabilidad, y la distinción de las hemoglobinas inestables que se precipitan para formar cuerpos de inclusión. La enfermedad de células falciformes, la variante estructural más importante desde el punto de vista clínico, se trata en su propia entrada y se enlaza aquí. Esta es una descripción general de referencia y no proporciona orientación clínica individualizada.

Core questions

• ¿Cómo puede un solo cambio de aminoácido alterar la solubilidad, la afinidad por el oxígeno o la estabilidad de la hemoglobina?
• ¿Por qué la mayoría de las variantes de hemoglobina son clínicamente silenciosas mientras que unas pocas causan enfermedad?
• ¿Qué distingue a una hemoglobina inestable de otras variantes estructurales?

Key concepts

• Variante estructural (cualitativa) de la hemoglobina
• Afinidad alterada por el oxígeno (variantes de alta y baja afinidad)
• Hemoglobina inestable y formación de cuerpos de inclusión (Heinz)
• Solubilidad y polimerización de variantes
• Electroforesis de hemoglobina y detección por HPLC
• Variantes clínicamente silenciosas versus variantes clínicamente significativas
• Hb C y Hb E como variantes estructurales comunes

Mechanisms

Una mutación en un gen de globina puede sustituir, eliminar o extender aminoácidos en una cadena de globina, produciendo una hemoglobina estructuralmente anormal. La consecuencia funcional depende de la ubicación del cambio. Las sustituciones en las superficies de contacto pueden desplazar el equilibrio entre los estados de alta y baja afinidad, produciendo variantes que retienen el oxígeno con demasiada fuerza o lo liberan con demasiada facilidad. Los cambios que afectan la solubilidad pueden promover la cristalización o la polimerización. Las mutaciones que alteran el plegamiento de la cadena de globina o su unión al hemo producen hemoglobinas inestables: la cadena se desnaturaliza, se precipita como cuerpos de inclusión (Heinz) adheridos a la membrana del glóbulo rojo, y las células afectadas se eliminan prematuramente, produciendo una anemia hemolítica. Dado que muchas posiciones toleran la sustitución sin impacto funcional, la mayoría de las variantes son clínicamente silenciosas y se descubren incidentalmente en el análisis de hemoglobina.

Clinical relevance

Las variantes de la hemoglobina se encuentran rutinariamente en la electroforesis de hemoglobina y la cromatografía líquida de alta resolución, y distinguir las variantes clínicamente silenciosas de aquellas que causan alteración del transporte de oxígeno o hemólisis es parte de la interpretación de estas pruebas. Esta entrada describe la clase para referencia y educación y no es una base para el diagnóstico o tratamiento individual.

Epidemiology

Se han catalogado cientos de variantes estructurales de la hemoglobina, pero solo unas pocas se presentan con una frecuencia poblacional apreciable. La Hb C y la Hb E, en particular, son comunes en África Occidental y el Sudeste Asiático, respectivamente, donde, al igual que otros alelos de hemoglobinopatía, su frecuencia se atribuye a la selección por malaria. Williams y Weatherall sitúan estas variantes dentro de la carga más amplia y globalmente distribuida de trastornos hereditarios de la hemoglobina.

History

Tras el reconocimiento de la hemoglobina falciforme como una enfermedad molecular, los estudios de hemoglobina mediante electroforesis revelaron un catálogo creciente de variantes estructurales, muchas de ellas nombradas por el lugar de descubrimiento. El trabajo cristalográfico de Perutz sobre la estructura de la hemoglobina proporcionó el marco para comprender cómo las sustituciones específicas alteran la unión del oxígeno y la estabilidad, y el estudio sistemático de las hemoglobinas inestables clarificó cómo la desnaturalización y la formación de cuerpos de inclusión conducen a la hemólisis.

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Max Perutz
• Hermann Lehmann

Seminal works

• williams-weatherall-2012
• weatherall-2010

Frequently asked questions

¿Son todas las variantes de hemoglobina perjudiciales?

No. La mayoría de las variantes estructurales de la hemoglobina son clínicamente silenciosas y se encuentran de forma incidental; solo aquellas que alteran la afinidad por el oxígeno, la solubilidad o la estabilidad tienden a causar efectos clínicos.

¿Qué hace que una hemoglobina sea 'inestable'?

Una hemoglobina inestable porta una mutación que altera el plegamiento adecuado o la unión al hemo, por lo que la molécula se desnaturaliza y precipita dentro del glóbulo rojo como cuerpos de inclusión, acortando la supervivencia de la célula y pudiendo causar anemia hemolítica.