Glutamato y neurotransmisión de aminoácidos excitatorios

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central, impulsando la mayor parte de la excitación sináptica rápida y subyaciendo a la plasticidad sináptica, como la potenciación a largo plazo. Actúa a través de receptores ionotrópicos (tipos NMDA, AMPA y kainato) y una familia de receptores metabotrópicos de glutamato, y su señalización debe controlarse estrictamente porque una activación excesiva puede ser excitotóxica.

Definition

La neurotransmisión glutamatérgica es una señalización excitatoria rápida mediada por el aminoácido glutamato, que actúa a través de receptores ionotrópicos (canales activados por ligando NMDA, AMPA y kainato) y receptores metabotrópicos de glutamato (acoplados a proteínas G), y es eliminada de la sinapsis por transportadores de aminoácidos excitatorios.

Scope

El tema abarca las familias de receptores ionotrópicos y metabotrópicos del glutamato, su papel en la plasticidad sináptica, los transportadores que lo eliminan y el concepto de excitotoxicidad. Se enmarca la señalización glutamatérgica como conocimiento de referencia en farmacología del SNC y como objetivo de estrategias farmacológicas psiquiátricas y neurológicas emergentes, sin ofrecer orientación terapéutica.

Core questions

• ¿Cómo produce el glutamato una señalización excitatoria rápida?
• ¿Qué distingue a los receptores ionotrópicos NMDA, AMPA y kainato?
• ¿Cómo median los receptores de glutamato la plasticidad sináptica?
• ¿Qué es la excitotoxicidad y por qué debe regularse estrictamente el glutamato?

Key concepts

• El glutamato como principal neurotransmisor excitatorio
• Receptores ionotrópicos: NMDA, AMPA, kainato
• Receptores metabotrópicos de glutamato
• Potenciación a largo plazo y plasticidad sináptica
• Excitotoxicidad
• Transportadores de aminoácidos excitatorios

Key theories

Detección de coincidencia y plasticidad del receptor NMDA

La explicación de que el receptor NMDA, al requerir tanto la unión del glutamato como la despolarización postsináptica para liberar su bloqueo de magnesio, actúa como un detector de coincidencia que subyace al fortalecimiento sináptico dependiente de la actividad, como la potenciación a largo plazo.

Hipótesis del glutamato en las enfermedades psiquiátricas

Las hipótesis de que la señalización glutamatérgica alterada, particularmente la del receptor NMDA, contribuye a la esquizofrenia y a los trastornos del estado de ánimo, motivando la investigación terapéutica dirigida al glutamato.

Mechanisms

El glutamato liberado se une a receptores ionotrópicos que son canales catiónicos: los receptores AMPA median la despolarización rápida, mientras que los receptores NMDA son activados tanto por ligando como por voltaje y son permeables al calcio, lo que les permite actuar como detectores de coincidencia que desencadenan la plasticidad, como se detalla en Traynelis et al. (2010). Los receptores metabotrópicos de glutamato, revisados por Niswender y Conn (2010), están acoplados a proteínas G y modulan la excitabilidad y la liberación de neurotransmisores en escalas de tiempo más lentas. El glutamato es eliminado por transportadores de aminoácidos excitatorios, principalmente en los astrocitos; el fallo en esta eliminación permite una activación excesiva de los receptores y la entrada de calcio, la base de la lesión excitotóxica. Debido al papel central del glutamato, se ha propuesto que la señalización alterada está implicada en la esquizofrenia (Moghaddam & Javitt, 2012) y en la depresión (Sanacora et al., 2012).

Clinical relevance

Los mecanismos glutamatérgicos están implicados en la epilepsia, en la lesión neuronal excitotóxica y en afecciones psiquiátricas, y los receptores de glutamato son un objetivo activo para el desarrollo de fármacos. Esta entrada describe esos mecanismos e hipótesis como material de referencia sobre señalización; no asesora sobre el diagnóstico, la selección o la dosificación de ningún tratamiento.

Evidence & guidelines

La clasificación de los receptores de glutamato sigue la nomenclatura de consenso de la IUPHAR; los artículos citados de Pharmacological Reviews (Traynelis et al., 2010) y Annual Review (Niswender & Conn, 2010) proporcionan las descripciones autorizadas de los receptores utilizadas aquí.

History

Aunque los aminoácidos fueron considerados durante mucho tiempo como moléculas metabólicas más que señalizadoras, el glutamato se estableció como el neurotransmisor excitatorio dominante a finales del siglo XX. La caracterización del receptor NMDA y su papel en la potenciación a largo plazo vincularon el glutamato con el aprendizaje y la memoria, mientras que el reconocimiento de la excitotoxicidad y las hipótesis del glutamato sobre las enfermedades psiquiátricas extendieron su importancia a la neurología y la psiquiatría.

Debates

¿Cuán central es la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia?

La hipótesis del glutamato, impulsada en parte por los efectos psicotomiméticos de los antagonistas del receptor NMDA, compite y se superpone con las explicaciones dopaminérgicas; su papel causal preciso y sus implicaciones terapéuticas siguen bajo investigación.

Seminal works

• traynelis-2010
• niswender-conn-2010
• moghaddam-javitt-2012

Frequently asked questions

¿Por qué se denomina al glutamato el principal neurotransmisor excitatorio?

Porque el glutamato impulsa la mayor parte de la transmisión sináptica excitatoria rápida en el cerebro, actuando a través de receptores ionotrópicos permeables a cationes que despolarizan las neuronas diana, equilibrando la inhibición proporcionada por el GABA.

¿Qué es la excitotoxicidad?

La excitotoxicidad es la lesión o muerte de neuronas causada por una activación excesiva de los receptores de glutamato, particularmente a través de la entrada de calcio vía receptores NMDA cuando el glutamato no es eliminado adecuadamente de la sinapsis.