Antagonismo del receptor D2 de dopamina y sus mecanismos

El antagonismo del receptor D2 de dopamina es la acción molecular compartida que define a los fármacos antipsicóticos. El bloqueo de la señalización en este receptor en las vías dopaminérgicas se asocia con la reducción de los síntomas psicóticos positivos, y el grado de ocupación del receptor D2 relaciona el efecto terapéutico con los efectos adversos motores y endocrinos de esta clase de fármacos.

Definition

El antagonismo del receptor D2 de dopamina es el bloqueo del subtipo D2 del receptor de dopamina, la acción farmacológica común a los fármacos antipsicóticos y el principal mediador de su efecto sobre los síntomas positivos de la psicosis.

Scope

Este tema aborda el mecanismo central de acción antipsicótica: el receptor D2, las cuatro vías dopaminérgicas implicadas, la relación entre la ocupación del receptor D2 y el efecto clínico, y los modelos conceptuales que vinculan la dopamina con la psicosis. Se trata de una referencia mecanicista y no proporciona pautas de dosificación o tratamiento.

Core questions

• ¿Por qué el receptor D2 es central para la acción antipsicótica?
• ¿Cómo se relaciona la ocupación del receptor D2 con el efecto terapéutico y los efectos secundarios?
• ¿Qué vías dopaminérgicas se ven afectadas por el bloqueo del receptor D2?
• ¿Cómo explican los modelos dopaminérgicos de la psicosis la eficacia antipsicótica?

Key concepts

• Receptor D2 de dopamina
• Ocupación del receptor D2 y ventana terapéutica
• Vías mesolímbica, mesocortical, nigroestriada y tuberoinfundibular
• Correlación afinidad-potencia
• Hiperprolactinemia por bloqueo tuberoinfundibular

Key theories

Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia

Se propone que la transmisión dopaminérgica excesiva o desregulada, particularmente en las vías mesolímbicas, subyace a los síntomas psicóticos positivos, con reconceptualizaciones posteriores que añaden especificidad regional, como la hiperactividad mesolímbica junto con la hipoactividad prefrontal.

Modelo de saliencia aberrante

Kapur propuso que la dopamina desregulada asigna una saliencia anormal a los estímulos internos y externos, y que el bloqueo del receptor D2 por los antipsicóticos atenúa esta saliencia aberrante, lo que explica su efecto sobre las ideas delirantes y las alucinaciones.

Mechanisms

Los fármacos antipsicóticos se unen al receptor D2 de dopamina, un receptor acoplado a proteínas G, y reducen la señalización dopaminérgica. El hallazgo clásico de Seeman de que la potencia clínica sigue la afinidad por el receptor D2 estableció este receptor como el objetivo común. Las consecuencias clínicas dependen de cuál de las cuatro principales vías dopaminérgicas se vea afectada: el bloqueo en la vía mesolímbica se asocia con la reducción de los síntomas positivos, en la vía nigroestriada con los efectos motores extrapiramidales, y en la vía tuberoinfundibular con la elevación de la prolactina. Trabajos basados en imágenes han enmarcado una ventana terapéutica de ocupación del receptor D2, y modelos conceptuales, desde la hipótesis de la dopamina hasta la teoría de la saliencia aberrante, conectan esta farmacología del receptor con la fenomenología de la psicosis.

Clinical relevance

La comprensión del antagonismo del receptor D2 explica por qué los antipsicóticos actúan sobre los síntomas positivos y por qué producen efectos motores y endocrinos característicos, y es la base de cómo los investigadores razonan sobre la ocupación y la tolerabilidad. Esta entrada describe el mecanismo a nivel conceptual y no constituye una base para la dosificación o para decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

La relación afinidad-potencia y los conceptos de ocupación se derivan de estudios de unión a receptores y de neuroimagen, y se resumen en revisiones farmacológicas de los receptores de dopamina. Estos hallazgos mecanicistas informan cómo se comprende la clase de antipsicóticos, en lugar de constituir una guía clínica por sí mismos.

History

El trabajo de Carlsson a mediados del siglo XX identificó la dopamina como un neurotransmisor y vinculó los antipsicóticos con el bloqueo dopaminérgico. La demostración de Seeman en 1976 de la correlación afinidad-potencia consolidó el receptor D2 como el objetivo de la clase. Davis y sus colegas reconceptualizaron la hipótesis de la dopamina con especificidad regional en 1991, y el marco de la saliencia aberrante de Kapur en 2003 conectó la farmacología del receptor con la experiencia subjetiva de la psicosis.

Debates

¿Es la desregulación de la dopamina una causa o una vía final común de la psicosis?

Si bien el bloqueo del receptor D2 reduce de manera fiable los síntomas positivos, el debate continúa sobre si la anomalía dopaminérgica es primaria o un punto de convergencia posterior moldeado por factores glutamatérgicos y del desarrollo previos, como enfatizan las reconceptualizaciones posteriores de la hipótesis de la dopamina.

Key figures

• Philip Seeman
• Arvid Carlsson
• Shitij Kapur
• Kenneth Davis
• Jean-Martin Beaulieu

Seminal works

• seeman-1976
• davis-1991
• kapur-2003

Frequently asked questions

¿Por qué todos los antipsicóticos bloquean los receptores D2 de dopamina?

El bloqueo del receptor D2 es la acción que reduce consistentemente los síntomas positivos de la psicosis; la estrecha correlación entre la potencia clínica de un fármaco y su afinidad por el receptor D2 es la evidencia central de que este receptor media el efecto antipsicótico.

¿Por qué el bloqueo del receptor D2 también causa efectos secundarios?

Los receptores D2 de dopamina se encuentran en varias vías, por lo que su bloqueo afecta más que al sistema mesolímbico: el bloqueo nigroestriado produce efectos motores y el bloqueo tuberoinfundibular eleva la prolactina.