Inhibidores de la Calcineurina

Los inhibidores de la calcineurina (ICN) son una clase de fármacos inmunosupresores —principalmente ciclosporina y tacrolimus— que bloquean la activación de los linfocitos T al inhibir la fosfatasa calcineurina. Constituyen la base de la mayoría de los regímenes de mantenimiento tras el trasplante de órganos sólidos, pero su uso se ve limitado por una nefrotoxicidad crónica característica y otros efectos adversos relacionados con la dosis.

Definition

Los inhibidores de la calcineurina son agentes inmunosupresores que se unen a inmunofilinas intracelulares para inhibir la calcineurina, impidiendo la desfosforilación y la translocación nuclear del NFAT y bloqueando así la transcripción de interleucina-2 y la activación de las células T.

Scope

Este tema aborda el mecanismo por el cual los inhibidores de la calcineurina suprimen la activación de las células T, los dos agentes principales de esta clase, su papel como componente central de la inmunosupresión de mantenimiento y la contrapartida que supone su nefrotoxicidad. Se trata de un tratamiento de referencia de la clase de fármacos y no de una guía para la prescripción o el seguimiento en pacientes individuales.

Core questions

• ¿Cómo previene la inhibición de la calcineurina la activación de las células T?
• ¿En qué se diferencian la ciclosporina y el tacrolimus en sus dianas de inmunofilina y su perfil clínico?
• ¿Por qué los inhibidores de la calcineurina son centrales en la inmunosupresión de mantenimiento a pesar de su toxicidad?
• ¿Cuál es la naturaleza y la importancia de la nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina?

Key concepts

• Ciclosporina y tacrolimus
• Inmunofilinas (ciclofilina y FKBP-12)
• Calcineurina y la vía NFAT
• Bloqueo de la transcripción de interleucina-2
• Monitorización terapéutica de fármacos (concepto)
• Nefrotoxicidad aguda y crónica de los inhibidores de la calcineurina

Mechanisms

La ciclosporina se une a la ciclofilina y el tacrolimus se une a la proteína de unión a FK-12 (FKBP-12); cada complejo fármaco-inmunofilina resultante inhibe la fosfatasa calcineurina, dependiente de calcio y calmodulina. Al bloquear la calcineurina, los fármacos impiden la desfosforilación del factor nuclear de las células T activadas (NFAT), por lo que el NFAT no puede entrar en el núcleo para impulsar la transcripción de interleucina-2 y otras citocinas necesarias para la activación de las células T y la expansión clonal. Las mismas vías dependientes de la calcineurina operan en tejidos no inmunes, lo que subyace a los efectos vasoconstrictores y tubulares responsables de la nefrotoxicidad. Dado que estos agentes tienen ventanas terapéuticas estrechas, la monitorización de los niveles sanguíneos es conceptualmente integral para su uso.

Clinical relevance

Los inhibidores de la calcineurina son los agentes en torno a los cuales se construyen la mayoría de los regímenes de mantenimiento modernos, y su nefrotoxicidad es una razón importante para el deterioro a largo plazo del aloinjerto renal y de la función renal nativa. La comprensión de esta clase aclara por qué se estudian las estrategias de minimización y retirada. Esta entrada explica la farmacología y sus consecuencias con fines de referencia y no proporciona instrucciones de dosificación o monitorización.

History

La introducción de la ciclosporina en el trasplante clínico a finales de los años 70 y principios de los 80 mejoró drásticamente la supervivencia temprana del injerto e inauguró la era moderna de la inmunosupresión. El tacrolimus, un inhibidor de la calcineurina más potente que actúa a través de una inmunofilina diferente, se introdujo posteriormente y en muchos programas suplantó a la ciclosporina como agente preferido. El reconocimiento de la nefrotoxicidad crónica de los inhibidores de la calcineurina motivó posteriormente los esfuerzos para minimizar, retirar o evitar estos fármacos.

Debates

¿Deberían minimizarse o retirarse los inhibidores de la calcineurina para limitar la nefrotoxicidad?

La nefrotoxicidad crónica de los inhibidores de la calcineurina contribuye al daño a largo plazo del injerto, lo que motiva estrategias de minimización, conversión y retirada; sin embargo, reducir la exposición puede aumentar el riesgo de rechazo, por lo que el equilibrio óptimo sigue siendo objeto de debate.

Seminal works

• halloran-2004
• naesens-2009

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre ciclosporina y tacrolimus?

Ambos inhiben la calcineurina y bloquean la activación de las células T, pero la ciclosporina actúa a través de la inmunofilina ciclofilina, mientras que el tacrolimus lo hace a través de la proteína de unión a FK-12 (FKBP-12); el tacrolimus es generalmente más potente y tiene un perfil de efectos adversos algo diferente.

¿Por qué los inhibidores de la calcineurina se asocian con daño renal?

Las vías dependientes de la calcineurina también operan en el riñón, por lo que su inhibición provoca vasoconstricción y, con el tiempo, cambios estructurales crónicos —una nefrotoxicidad que limita la exposición a largo plazo a esta clase de fármacos.