Inhibición por retroalimentación
La inhibición por retroalimentación es un mecanismo regulador en el que el producto final de una vía metabólica inhibe una enzima que actúa al principio de dicha vía, generalmente en el primer paso comprometido. Al reducir su propia producción cuando el producto se acumula, la célula evita la síntesis derrochadora y mantiene los niveles de metabolitos en equilibrio.
Definition
La inhibición por retroalimentación es la regulación de una vía biosintética en la que su producto final se une e inhibe una enzima que cataliza un paso temprano y comprometido, reduciendo el flujo a través de la vía a medida que el producto se acumula.
Scope
Esta entrada aborda la inhibición por producto final (retroalimentación negativa) como principio de control, la focalización típica en los pasos comprometidos y la base alostérica que permite que un producto estructuralmente no relacionado inhiba una enzima. Es una referencia bioquímica, no una guía clínica.
Core questions
- ¿Qué paso de la vía es el paso regulado y comprometido?
- ¿Cómo un producto final inhibe una enzima a la que no se asemeja químicamente?
- ¿Cómo la inhibición por retroalimentación mantiene estables las concentraciones de metabolitos?
Key concepts
- Inhibición por producto final (retroinhibición)
- Paso comprometido (inicial) de una vía
- Sitio regulador alostérico
- Retroalimentación negativa y homeostasis metabólica
- Cambio conformacional tras la unión del efector
Key theories
- Regulación por producto final (retroalimentación negativa)
- El producto final de una vía actúa como inhibidor de una enzima temprana comprometida, de modo que la acumulación del producto reduce su propia síntesis; esto se demostró para la biosíntesis de isoleucina y de pirimidina y es un principio general del control metabólico.
- Base alostérica de la inhibición por retroalimentación
- Dado que el producto final generalmente no se asemeja al sustrato de la enzima, actúa en un sitio alostérico separado; el modelo de Monod-Wyman-Changeux explica cómo la unión en ese sitio desplaza el equilibrio conformacional de la enzima y disminuye su actividad.
Mechanisms
En una vía biosintética, el producto final acumulado se une a una enzima que cataliza un paso temprano y comprometido, y la inhibe, de modo que el flujo disminuye cuando el producto es abundante y se reanuda cuando se consume; esta lógica de retroalimentación negativa se demostró directamente para la biosíntesis de isoleucina (Umbarger, 1956) y para la biosíntesis de pirimidina (Yates & Pardee, 1956). Dado que el producto final generalmente no guarda semejanza química con el sustrato de la enzima, se une a un sitio alostérico distinto en lugar del sitio activo, y el modelo de Monod-Wyman-Changeux explica cómo dicha unión desplaza la enzima entre conformaciones activas y menos activas (Monod, 1965). La firma cinética es generalmente la de una inhibición alostérica de tipo no competitivo (Cornish-Bowden, 2012).
Clinical relevance
La inhibición por retroalimentación subyace a la estabilidad de los niveles de metabolitos, y su alteración es relevante para comprender los errores innatos del metabolismo y la justificación de algunas intervenciones metabólicas (Cornish-Bowden, 2012). Esta entrada describe el principio regulador con fines de referencia y educación, y no proporciona orientación diagnóstica o de tratamiento.
History
La inhibición por retroalimentación se estableció como un principio regulador en 1956 a través de informes casi simultáneos de que los productos finales isoleucina y pirimidinas inhiben las enzimas tempranas de sus propias vías biosintéticas (Umbarger, 1956; Yates & Pardee, 1956). El modelo alostérico de Monod, Wyman y Changeux en 1965 proporcionó entonces el mecanismo estructural mediante el cual un producto final disímil puede regular una enzima desde un sitio separado (Monod, 1965).
Key figures
- H. Edwin Umbarger
- Arthur B. Pardee
- Jacques Monod
- Jean-Pierre Changeux
Related topics
Seminal works
- umbarger-1956
- yates-pardee-1956
- monod-1965
Frequently asked questions
- ¿Por qué la inhibición por retroalimentación suele dirigirse al primer paso comprometido?
- Inhibir el primer paso dedicado a una vía evita la acumulación de intermediarios y previene el desperdicio de precursores, haciendo que el control sea tanto eficiente como económico.
- ¿Cómo puede un producto final inhibir una enzima a la que no se asemeja químicamente?
- Se une a un sitio alostérico separado en lugar del sitio activo, donde su unión desplaza la enzima a una conformación menos activa, según lo describen los modelos alostéricos de regulación.