Κυστική Ίνωση και Κοινές Γενετικές Παθήσεις

Η κυστική ίνωση είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος που περιορίζει τη ζωή, προκαλούμενη από μεταλλάξεις στο γονίδιο CFTR, το οποίο κωδικοποιεί ένα κανάλι χλωρίου· η δυσλειτουργία του οδηγεί σε παχύρρευστες εκκρίσεις που βλάπτουν τους πνεύμονες, το πάγκρεας και άλλα όργανα. Είναι η πιο κοινή κληρονομική νόσος που μειώνει το προσδόκιμο ζωής σε πολλούς πληθυσμούς ευρωπαϊκής καταγωγής και χρησιμεύει εδώ ως κύριο παράδειγμα κοινής χρόνιας νόσου της παιδικής ηλικίας που οφείλεται σε ένα μόνο γονίδιο.

Definition

Η κυστική ίνωση είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη πολυοργανική νόσος που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον διαμεμβρανικό ρυθμιστή αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR), ένα κανάλι χλωρίου του οποίου η δυσλειτουργία παράγει αφύσικα παχύρρευστες εκκρίσεις που επηρεάζουν τους αεραγωγούς, το πάγκρεας, το έντερο και άλλους εξωκρινείς αδένες.

Scope

Η παρούσα καταχώριση καλύπτει την κυστική ίνωση ως πρότυπο μονογονιδιακής χρόνιας συστηματικής νόσου: το έλλειμμα του γονιδίου CFTR, την προκύπτουσα πολυοργανική παθοφυσιολογία, την κληρονομικότητά της και την επιδημιολογία της, καθώς και την ιστορική πορεία από την ανακάλυψη του γονιδίου έως τη θεραπεία στοχευμένη στη μετάλλαξη. Εισάγει, αλλά δεν καταγράφει, την ευρύτερη κατηγορία κοινών γενετικών παθήσεων της παιδικής ηλικίας και διασυνδέεται με εξειδικευμένες καταχωρίσεις γενετικών παθήσεων. Είναι εκπαιδευτική και δεν παρέχει οδηγίες θεραπείας.

Core questions

• Πώς οι μεταλλάξεις στο γονίδιο CFTR προκαλούν μια πολυοργανική νόσο;
• Γιατί η κυστική ίνωση κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο;
• Πώς η νόσος απεικονίζει τις αρχές που μοιράζονται οι κοινές μονογονιδιακές διαταραχές;
• Πώς η αναγνώριση του αιτιολογικού γονιδίου άλλαξε την κατανόηση και τη θεραπεία της νόσου;

Key concepts

• Γονίδιο CFTR και κανάλι χλωρίου
• Αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα
• Σχέση γονότυπου-φαινοτύπου
• Διαταραγμένη μεταφορά ιόντων και παχύρρευστες εκκρίσεις
• Πολυοργανική εξωκρινής συμμετοχή
• Προσυμπτωματικός έλεγχος νεογνών
• Θεραπεία τροποποιητών CFTR

Mechanisms

Η κυστική ίνωση προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο CFTR, το οποίο κωδικοποιεί ένα κανάλι χλωρίου ρυθμιζόμενο από κυκλικό AMP στην κορυφαία επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων. Η απώλεια ή η δυσλειτουργία της λειτουργίας του CFTR διαταράσσει την επιθηλιακή μεταφορά ιόντων και νερού, παράγοντας αφυδατωμένες, παχύρρευστες εκκρίσεις. Στους αεραγωγούς, αυτό εμποδίζει την κάθαρση βλεφαρίδων-βλέννας και οδηγεί σε χρόνια λοίμωξη και προοδευτική βλάβη των πνευμόνων· στο πάγκρεας, αποφράσσει τους πόρους και προκαλεί εξωκρινή ανεπάρκεια· και παρόμοιες διεργασίες επηρεάζουν το έντερο, το ήπαρ και το αναπαραγωγικό σύστημα. Επειδή απαιτούνται δύο ελαττωματικά αντίγραφα του γονιδίου, η νόσος ακολουθεί αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα (Elborn, 2016; Riordan et al., 1989).

Clinical relevance

Η κυστική ίνωση είναι η πρωτοτυπική κοινή μονογονιδιακή χρόνια νόσος της παιδικής ηλικίας, που απαιτεί δια βίου πολυοργανική διαχείριση και απεικονίζει πώς ένα μόνο μοριακό έλλειμμα παράγει συστηματική νόσο. Η επιβίωση έχει βελτιωθεί αισθητά με την πάροδο των δεκαετιών, μετατρέποντας μια κάποτε θανατηφόρα παιδική νόσο σε μια χρόνια κατάσταση που εκτείνεται πολύ στην ενήλικη ζωή. Η παρούσα καταχώριση περιγράφει τη νόσο εννοιολογικά και δεν αποτελεί βάση για μεμονωμένες διαγνωστικές ή θεραπευτικές αποφάσεις.

Epidemiology

Η κυστική ίνωση συγκαταλέγεται στις πιο κοινές αυτοσωμικές υπολειπόμενες νόσους που περιορίζουν τη ζωή σε πληθυσμούς ευρωπαϊκής καταγωγής, με χαμηλότερη αναφερόμενη συχνότητα σε άλλες ομάδες καταγωγής, και αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο μέσω του προσυμπτωματικού ελέγχου νεογνών (Elborn, 2016). Η συχνότητα των φορέων είναι αισθητή στους πληθυσμούς που επηρεάζονται, συμβατή με την υπολειπόμενη κληρονομικότητά της.

Evidence & guidelines

Η παθοφυσιολογία και η κλινική πλαισίωση που συνοψίζονται εδώ αντλούν από μια κύρια αφηγηματική ανασκόπηση (Elborn, 2016)· η μοριακή βάση βασίζεται στην αναγνώριση και τον κλωνισμό του γονιδίου CFTR (Riordan et al., 1989)· και η αρχή της στοχευμένης στη μετάλλαξη θεραπείας απεικονίζεται από τη δοκιμή ενός ενισχυτή CFTR σε ασθενείς που φέρουν τη μετάλλαξη G551D (Ramsey et al., 2011). Συγκεκριμένα θεραπευτικά σχήματα διέπονται από τις τρέχουσες οδηγίες συναίνεσης, τις οποίες αυτή η καταχώριση αναφοράς δεν αναπαράγει.

History

Η κυστική ίνωση περιγράφηκε ως διακριτή νόσος τη δεκαετία του 1930, όταν η Dorothy Andersen περιέγραψε τις χαρακτηριστικές παγκρεατικές αλλοιώσεις. Ένα σημαντικό σημείο καμπής ήρθε το 1989 με την αναγνώριση και τον κλωνισμό του γονιδίου CFTR, που αποκάλυψε την μοριακή αιτία (Riordan et al., 1989). Δεκαετίες αργότερα, φάρμακα που στοχεύουν άμεσα την ελαττωματική πρωτεΐνη CFTR - αρχίζοντας με έναν ενισχυτή αποτελεσματικό στη μετάλλαξη G551D - άνοιξαν μια εποχή μετάλλαξης-ειδικής θεραπείας (Ramsey et al., 2011).

Seminal works

• elborn-2016
• riordan-1989
• ramsey-2011

Frequently asked questions

Γιατί η κυστική ίνωση επηρεάζει τόσα πολλά διαφορετικά όργανα;

Η πρωτεΐνη CFTR είναι ένα κανάλι χλωρίου που υπάρχει σε επιθηλιακά κύτταρα σε όλο το σώμα, οπότε η δυσλειτουργία της διαταράσσει τις εκκρίσεις στους αεραγωγούς, το πάγκρεας, το έντερο, το ήπαρ και το αναπαραγωγικό σύστημα, προκαλώντας μια πολυοργανική νόσο από ένα μόνο γονιδιακό έλλειμμα.

Τι σημαίνει ότι η κυστική ίνωση είναι αυτοσωμική υπολειπόμενη;

Ένα παιδί αναπτύσσει κυστική ίνωση μόνο όταν και τα δύο αντίγραφα του γονιδίου CFTR φέρουν μεταλλάξεις που προκαλούν νόσο· τα άτομα με ένα τροποποιημένο αντίγραφο είναι συνήθως υγιείς φορείς.