Αλληλική ετερογένεια στις γενετικές νόσους

Αλληλική ετερογένεια είναι η κατάσταση κατά την οποία πολλές διαφορετικές μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο μπορούν να προκαλέσουν καθεμία την ίδια (ή συναφή) νόσο. Αυτό σημαίνει ότι ένα μεμονωμένο νοσογόνο γονίδιο μπορεί να φέρει εκατοντάδες ή χιλιάδες διακριτές παθογόνες παραλλαγές σε διαφορετικά πάσχοντα άτομα.

Definition

Αλληλική ετερογένεια είναι η ύπαρξη πολλών διαφορετικών νοσογόνων αλληλομόρφων σε έναν ενιαίο τόπο, έτσι ώστε διαφορετικά πάσχοντα άτομα να φέρουν διαφορετικές μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο αλλά να παρουσιάζουν την ίδια νόσο.

Scope

Το λήμμα διακρίνει την αλληλική ετερογένεια (διαφορετικές μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο) από την ετερογένεια τόπου (μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια που προκαλούν μία νόσο), εξηγεί τους λόγους ανάδυσής της και επισημαίνει τις συνέπειές της για τον έλεγχο και τις σχέσεις γονότυπου-φαινότυπου. Πρόκειται για εννοιολογικό θέμα στο πλαίσιο μονογονιδιακών νόσων και δεν αποτελεί κλινικές κατευθύνσεις.

Core questions

• Πώς μπορούν πολλές διαφορετικές μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο να προκαλέσουν την ίδια νόσο;
• Πώς διαφέρει η αλληλική ετερογένεια από την ετερογένεια τόπου;
• Ποιες είναι οι συνέπειες της αλληλικής ετερογένειας για τη στρατηγική γενετικού ελέγχου;
• Πώς περιπλέκει τις συσχετίσεις γονότυπου-φαινότυπου;

Key concepts

• Πολλαπλά παθογόνα αλληλόμορφα σε έναν τόπο
• Κοινές έναντι ιδιαίτερων (σπάνιων) παραλλαγών
• Σύνθετη ετερόζυγωτη κατάσταση
• Διάκριση από ετερογένεια τόπου
• Συνέπειες για τις μεθόδους ανίχνευσης παραλλαγών

Mechanisms

Επειδή πολλές διαφορετικές αλλαγές αλληλουχίας σε ένα γονίδιο μπορούν να διαταράξουν το προϊόν του, ένα μεμονωμένο νοσογόνο γονίδιο συσσωρεύει συνήθως ένα ευρύ φάσμα παθογόνων αλληλομόρφων στον πληθυσμό, ορισμένα κοινά και πολλά σπάνια ή ιδιαίτερα (private) σε μεμονωμένες οικογένειες. Η γενετική ανάλυση της κυστικής ίνωσης από τους Kerem και συνεργάτες ανέδειξε ένα συχνό αλληλόμορφο CFTR παράλληλα με ενδείξεις επιπλέον παραλλαγών, καθιστώντας αυτή την περίπτωση τυπικό παράδειγμα αλληλικής ετερογένειας. Η λειτουργική κατηγορία κάθε αλληλομόρφου (απώλεια λειτουργίας, κυρίαρχα-αρνητικό, απόκτηση λειτουργίας), όπως διατυπώθηκε από τον Wilkie, συμβάλλει στην κατανόηση του γιατί διαφορετικά αλληλόμορφα στο ίδιο γονίδιο μπορεί να συγκλίνουν σε έναν παρόμοιο φαινότυπο ή, αντίθετα, να παράγουν διακριτούς φαινότυπους. Η αλληλική ετερογένεια εξηγεί επίσης τη σύνθετη ετερόζυγωτη κατάσταση, κατά την οποία ένα πάσχον άτομο φέρει δύο διαφορετικά μεταλλαγμένα αλληλόμορφα του ίδιου γονιδίου.

Clinical relevance

Η αλληλική ετερογένεια είναι ο λόγος για τον οποίο ο πλήρης έλεγχος ενός νοσογόνου γονιδίου απαιτεί συχνά αλληλούχηση ολόκληρου του γονιδίου αντί για τον έλεγχο μιας μόνο παραλλαγής, και για τον οποίο η ερμηνεία παραλλαγών πρέπει να λαμβάνει υπόψη πολλές πιθανές αλλαγές. Το λήμμα αυτό περιγράφει την πολυπλοκότητα των νοσογόνων γονιδίων και δεν αποτελεί βάση για επιλογή εξετάσεων ή διαχείριση μεμονωμένων ατόμων.

History

Καθώς τα νοσογόνα γονίδια αλληλουχούνταν από τα τέλη της δεκαετίας του 1980, κατέστη σαφές ότι τα περισσότερα έφεραν πολλές διακριτές παθογόνες παραλλαγές αντί για μία μοναδική επαναλαμβανόμενη μετάλλαξη. Η κυστική ίνωση υπήρξε πρώιμο και σημαντικό παράδειγμα, και η καταγραφή αλληλικών παραλλαγών σε πόρους όπως το OMIM και βάσεις δεδομένων ειδικές για κάθε τόπο καθιέρωσε την αλληλική ετερογένεια ως τυπικό χαρακτηριστικό των μονογονιδιακών νόσων.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Ποια είναι η διαφορά μεταξύ αλληλικής ετερογένειας και ετερογένειας τόπου;

Αλληλική ετερογένεια σημαίνει ότι διαφορετικές μεταλλάξεις μέσα στο ίδιο γονίδιο προκαλούν τη νόσο· ετερογένεια τόπου σημαίνει ότι μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια προκαλούν την ίδια κλινική νόσο.

Γιατί έχει σημασία η αλληλική ετερογένεια για τον γενετικό έλεγχο;

Εάν ένα γονίδιο μπορεί να φέρει πολλές διαφορετικές παθογόνες παραλλαγές, η αναζήτηση μιας συγκεκριμένης μετάλλαξης ενδέχεται να παραλείψει την αιτία, οπότε συνήθως απαιτείται εξέταση ολόκληρου του γονιδίου.