Αντιμυκητιασικοί, Αντιιικοί και Αντιπαρασιτικοί Παράγοντες

Αυτός ο τομέας καλύπτει τη φαρμακολογία αντι λοιμωδών παραγόντων που στρέφονται κατά παθογόνων εκτός των βακτηρίων: μυκήτων, ιών και παρασίτων. Σε αντίθεση με τα αντιβακτηριακά, αυτά τα φάρμακα πρέπει να δρουν κατά στόχων που είναι είτε ευκαρυωτικοί (και επομένως βιοχημικά κοντά στα ανθρώπινα κύτταρα) είτε εξαρτώνται πλήρως από τον μηχανισμό των κυττάρων του ξενιστή (ιοί), γεγονός που καθιστά την επίτευξη επιλεκτικής τοξικότητας την κεντρική φαρμακολογική πρόκληση του πεδίου.

Definition

Οι αντιμυκητιασικοί, αντιιικοί και αντιπαρασιτικοί παράγοντες είναι αντι λοιμώδη φάρμακα των οποίων οι στόχοι εντοπίζονται σε μυκητιασικά, ιογενή ή παρασιτικά παθογόνα, εκμεταλλευόμενοι βιοχημικές διαφορές (ή παθογόνους ειδικούς ενζύμους) μεταξύ παθογόνου και ξενιστή για την επίτευξη επιλεκτικής τοξικότητας.

Scope

Ο τομέας ομαδοποιεί τη χημειοθεραπεία κατά μυκήτων, ιών και παρασίτων ως μια ομάδα αναφοράς εντός της χημειοθεραπείας και των αντιμικροβιακών. Προσανατολίζει τον αναγνώστη στις κύριες κατηγορίες φαρμάκων, τους μοριακούς τους στόχους και τα προβλήματα αντοχής που διακρίνουν την αντι-ευκαρυωτική και την αντιιική θεραπεία από την αντιβακτηριακή θεραπεία. Η λεπτομερής αντιμετώπιση των κατηγοριών, των μηχανισμών και της αντοχής ανατίθεται στους τέσσερις θεματικούς κόμβους που βρίσκονται από κάτω. Πρόκειται για εκπαιδευτικό υλικό αναφοράς, όχι για κλινική καθοδήγηση.

Sub-topics

• Antifungal Classes and Mechanisms
• Antiparasitic Drugs: Malaria and Helminths
• Antiviral Mechanisms and Nucleoside Analogs
• Resistance Mechanisms in Eukaryotic Pathogens

Core questions

• Γιατί η επιλεκτική τοξικότητα είναι δυσκολότερο να επιτευχθεί κατά των μυκήτων, των ιών και των παρασίτων παρά κατά των βακτηρίων;
• Ποιους παθογόνους ειδικούς στόχους εκμεταλλεύονται οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων;
• Πώς προκύπτει η αντοχή στα φάρμακα διαφορετικά σε ευκαρυωτικά παθογόνα και σε ιούς;

Key concepts

• Επιλεκτική τοξικότητα κατά ευκαρυωτικών και ιογενών στόχων
• Εργοστερόλη και το μυκητιασικό κύτταρο ως φαρμακευτικοί στόχοι
• Αναλόγοι νουκλεοσιδίων και ιογενώς κωδικοποιημένα ένζυμα
• Παθογόνους ειδικές μεταβολικές οδοί (π.χ., μεταβολισμός αίμης και φυλλικού οξέος παρασίτων)
• Στατική έναντι κιδικής δράσης
• Αντοχή στα φάρμακα σε ευκαρυωτικά παθογόνα και ιούς
• Λανθάνουσα κατάσταση και εξάρτηση από τον ξενιστή ως εμπόδια για τη θεραπεία

Mechanisms

Επειδή οι μύκητες και τα παράσιτα είναι ευκαρυωτικοί, τα φάρμακα εναντίον τους πρέπει να στοχεύουν χαρακτηριστικά που διαφέρουν από τον ξενιστή: την μυκητιακά ειδική στερόλη εργοστερόλη και το μυκητιακό κυτταρικό τοίχωμα, ή παρασιτικά ειδικές οδούς όπως η αποτοξίνωση αίμης και η σύνθεση φυλλικού οξέος. Οι αντιιικοί αντιμετωπίζουν το αντίστροφο πρόβλημα, καθώς οι ιοί έχουν λίγους δικούς τους στόχους, οπότε οι περισσότεροι εκμεταλλεύονται ιογενώς κωδικοποιημένα ένζυμα (πολυμεράσες, πρωτεάσες, νευραμινιδάση) ή ιογενώς ειδικά βήματα στον κύκλο αναπαραγωγής, με τους αναλόγους νουκλεοσιδίων και νουκλεοτιδίων να αποτελούν μια επαναλαμβανόμενη στρατηγική. Σε όλες τις τρεις ομάδες παθογόνων, ο στενός χώρος στόχευσης και η γενετική προσαρμοστικότητα των παθογόνων καθιστούν την αντοχή μια καθοριστική ανησυχία.

Clinical relevance

Αυτοί οι παράγοντες αποτελούν τη βάση της διαχείρισης των διεισδυτικών μυκητιασικών λοιμώξεων, των ιογενών λοιμώξεων όπως ο HIV και η ηπατίτιδα, και των παρασιτικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της ελονοσίας και των ελμινθικών λοιμώξεων, οι οποίες μαζί επιβαρύνουν σημαντικά την παγκόσμια υγεία. Ο τομέας εξηγεί πώς ταξινομούνται τέτοια φάρμακα και πώς λειτουργούν ως υπόβαθρο για την αξιολόγηση των αποδείξεων· δεν παρέχει οδηγίες δοσολογίας ή εξατομικευμένες συστάσεις θεραπείας.

Epidemiology

Οι διεισδυτικές μυκητιασικές λοιμώξεις προκαλούν σημαντική θνησιμότητα, ιδιαίτερα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, και έχουν περιγραφεί ως ένα υποεκτιμημένο παγκόσμιο πρόβλημα υγείας. Η ελονοσία και οι ελμινθικές λοιμώξεις που μεταδίδονται από το έδαφος παραμένουν μεταξύ των πιο διαδεδομένων παρασιτικών ασθενειών παγκοσμίως, και οι χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις επηρεάζουν πολύ μεγάλους πληθυσμούς, διαμορφώνοντας από κοινού τη ζήτηση για αυτές τις κατηγορίες φαρμάκων.

History

Η αποτελεσματική μη-αντιβακτηριακή χημειοθεραπεία αναπτύχθηκε σε μεγάλο βαθμό στο δεύτερο μισό του εικοστού αιώνα: πολυενικά και αζολικά αντιμυκητιασικά, οι πρώτοι αντιιικοί αναλόγοι νουκλεοσιδίων και η αντικατάσταση παλαιότερων αντιμαλοριακών από θεραπεία βασισμένη στην αρτεμισινίνη. Η εμφάνιση της συνδυαστικής αντιρετροϊκής θεραπείας και των άμεσων αντιιικών αργότερα μεταμόρφωσε τον αντιιικό τομέα, ενώ οι εχινοκαντίνες και τα νεότερα αζόλια επέκτειναν τις αντιμυκητιασικές επιλογές.

Seminal works

• deClercq-2016
• roemer-2014
• white-2014
• brown-2012

Frequently asked questions

Γιατί τα αντιμυκητιασικά και τα αντιπαρασιτικά φάρμακα είναι δυσκολότερο να σχεδιαστούν από τα αντιβακτηριακά;

Οι μύκητες και τα παράσιτα είναι ευκαρυωτικοί, οπότε μοιράζονται μεγάλο μέρος της βιοχημείας τους με τα ανθρώπινα κύτταρα· τα φάρμακα πρέπει να στοχεύουν τα λίγα χαρακτηριστικά που διαφέρουν, γεγονός που στενεύει τους διαθέσιμους στόχους και αυξάνει τον κίνδυνο τοξικότητας για τον ξενιστή.

Τι ενώνει αυτές τις τρεις ομάδες φαρμάκων σε έναν τομέα;

Και οι τρεις δρουν κατά μη βακτηριακών παθογόνων και μοιράζονται το κεντρικό πρόβλημα της επίτευξης επιλεκτικής τοξικότητας κατά στόχων που είναι είτε ευκαρυωτικοί είτε εξαρτώνται από τον μηχανισμό του κυττάρου του ξενιστή.