Αντοχή σε αντιμυκητιασικά και αντι-ιικά φάρμακα
Η αντοχή σε αντιμυκητιασικά και αντι-ιικά φάρμακα είναι η απώλεια ευαισθησίας των μυκήτων και των ιών στα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία τους. Αποτελεί την μη-βακτηριακή όψη της μικροβιακής αντοχής: καθώς οι αντιμυκητιασικοί και αντι-ιικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται ευρύτερα στην ιατρική και, για ορισμένες ενώσεις, στη γεωργία, οι πληθυσμοί μυκήτων και ιών εξελίσσουν μηχανισμούς που μειώνουν ή εξαλείφουν τη δραστηριότητα των φαρμάκων, περιορίζοντας τις ήδη περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές για διεισδυτικές μυκητιασικές λοιμώξεις και χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις.
Definition
Η αντοχή σε αντιμυκητιασικά και αντι-ιικά φάρμακα αναφέρεται σε γενετικά ή φαινοτυπικά καθορισμένες μειώσεις στην ευαισθησία μυκητιασικών ή ιογενών οργανισμών σε αντιμυκητιασικούς ή αντι-ιικούς παράγοντες, έτσι ώστε οι συγκεντρώσεις φαρμάκων που επιτυγχάνονται στον ξενιστή να μην αναστέλλουν πλέον αξιόπιστα τον παθογόνο μικροοργανισμό.
Scope
Αυτός ο τομέας προσανατολίζει τον αναγνώστη στην αντοχή σε δύο διακριτούς μικροβιακούς κόσμους που μοιράζονται ένα εννοιολογικό πλαίσιο με τη βακτηριακή αντοχή, αλλά διαφέρουν βιολογικά. Καλύπτει ανθεκτικούς στην αζόλη Candida και τους μοριακούς μηχανισμούς της αντιμυκητιασικής αντοχής από την πλευρά των μυκήτων, και την αντοχή σε αντι-ιικά φάρμακα στην γρίπη και τον HIV από την πλευρά των ιών. Αντιμετωπίζει το θέμα ως πεδίο αναφοράς εντός της μικροβιακής αντοχής και της μικροβιολογίας, όχι ως οδηγό για την επιλογή ή τη δοσολογία της θεραπείας.
Sub-topics
Core questions
- Πώς η αντοχή σε αντιμυκητιασικά και αντι-ιικά φάρμακα μοιάζει και πώς διαφέρει από τη βακτηριακή μικροβιακή αντοχή;
- Ποιες επιλεκτικές πιέσεις - κλινικές και, για τους μύκητες, γεωργικές - οδηγούν στην εμφάνιση αντοχής;
- Γιατί οι περιορισμένες κατηγορίες φαρμάκων και οι κοινοί μοριακοί στόχοι καθιστούν την αντοχή ιδιαίτερα σημαντική για τις μυκητιασικές και ιογενείς λοιμώξεις;
Key concepts
- Αλλοίωση στόχου φαρμάκου
- Εκροή φαρμάκου
- Υπερέκφραση στόχου
- Επιλεκτική πίεση από τη χρήση αντιμικροβιακών
- Διασταυρούμενη αντοχή εντός μιας κατηγορίας φαρμάκων
- Ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση και κλινικά όρια
- Γενετικός έλεγχος αντοχής για ιούς
- Περιορισμένο οπλοστάσιο αντιμυκητιασικών και αντι-ιικών φαρμάκων
Mechanisms
Η αντοχή προκύπτει από τις ίδιες ευρείες στρατηγικές σε όλα τα μικροβιακά βασίλεια, αλλά μέσω βιολογίας ειδικής για κάθε βασίλειο. Στους μύκητες, οι κυρίαρχες οδοί είναι η αλλοίωση ή η υπερέκφραση του στόχου του φαρμάκου (για τις αζόλες, το ένζυμο της βιοσύνθεσης εργοστερόλης Erg11/Cyp51) και η αυξημένη εκροή φαρμάκου μέσω μεταφορέων της μεμβράνης· η αντοχή στην εχινοκαντίνη ακολουθεί από μεταλλάξεις στα γονίδια FKS που κωδικοποιούν τον στόχο της γλυκαν-συνθάσης (Fisher 2018; Perlin 2017). Στους ιούς, η αναπαραγωγή με σφάλματα παράγει ποικιλόμορφες κβασι-ειδομορφές, και η πίεση του φαρμάκου επιλέγει παραλλαγές που φέρουν μεταλλάξεις αντοχής στο στοχευόμενο ένζυμο ή πρωτεΐνη - για παράδειγμα, αλλαγές στη νευραμινιδάση ή την πολυμεράση στην γρίπη και αλλαγές στην αντίστροφη-μεταγραφάση, την πρωτεάση ή την ιντεγκράση στον HIV (De Clercq 2016). Επειδή οι αντιμυκητιασικοί και αντι-ιικοί παράγοντες δρουν σε μικρό αριθμό διατηρημένων στόχων, η αντοχή σε ένα μέλος μιας κατηγορίας συχνά προκαλεί διασταυρούμενη αντοχή σε άλλα.
Clinical relevance
Η αντοχή σε μύκητες και ιούς έχει σημασία επειδή οι θεραπευτικές επιλογές είναι εξαρχής περιορισμένες: υπάρχουν μόνο λίγες κατηγορίες αντιμυκητιασικών φαρμάκων, και πολλές χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις εξαρτώνται από δια βίου κατασταλτική θεραπεία. Όταν εμφανίζεται αντοχή, οι κλινικοί γιατροί μπορεί να μείνουν με πιο τοξικούς, λιγότερο αποτελεσματικούς, ή καθόλου εναλλακτικούς παράγοντες. Αυτός ο τομέας περιγράφει πώς προκύπτει και ανιχνεύεται τέτοια αντοχή· χαρακτηρίζει το πρόβλημα σε επίπεδο πληθυσμού και μηχανισμών και δεν αποτελεί πηγή διαγνωστικών ή θεραπευτικών συστάσεων για μεμονωμένους ασθενείς.
Epidemiology
Διεισδυτικές μυκητιασικές λοιμώξεις όπως η καντιντιαιμία έχουν υψηλή θνησιμότητα, και η άνοδος ανθεκτικών στην αζόλη και εγγενώς ανθεκτικών ειδών έχει αναδιαμορφώσει την επιδημιολογία τους (Kullberg 2015; Perlin 2017). Η αντιμυκητιασική αντοχή αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως πρόβλημα 'Μίας Υγείας' (One Health), με την περιβαλλοντική έκθεση σε αζόλες στη γεωργία να εμπλέκεται στην ανθεκτική Aspergillus (Fisher 2018). Από την πλευρά των ιών, η μεταδιδόμενη και η επίκτητη αντοχή στα φάρμακα διαμορφώνει την παγκόσμια απόκριση στον HIV και την παρακολούθηση των αντι-ιικών φαρμάκων για την γρίπη (De Clercq 2016).
History
Η αντι-ιική και αντιμυκητιασική χημειοθεραπεία ωρίμασε αργότερα από την αντιβακτηριακή θεραπεία, και η αντοχή τεκμηριώθηκε σύντομα μετά την ευρεία χρήση κάθε νέας κατηγορίας. Η επέκταση των τριαζολικών αντιμυκητιασικών από τη δεκαετία του 1990, η εισαγωγή των εχινοκαντινών τη δεκαετία του 2000, και τα διαδοχικά κύματα αντι-ιικών φαρμάκων κατά τον τελευταίο μισό αιώνα έφεραν καθεμία τα δικά της φαινότυπα αντοχής, προκαλώντας την ενοποίηση της αντιμυκητιασικής και αντι-ιικής αντοχής ως αναγνωρισμένων συνιστωσών της ευρύτερης ατζέντας της μικροβιακής αντοχής (De Clercq 2016; Fisher 2018).
Debates
- Πόσο η γεωργική χρήση αζολών οδηγεί στην κλινική αντιμυκητιασική αντοχή;
- Η περιβαλλοντική έκθεση σε γεωργικά μυκητοκτόνα αζόλης εμπλέκεται στην εμφάνιση ανθεκτικών στην αζόλη μυκήτων που στη συνέχεια μολύνουν ανθρώπους, αλλά η ποσοτικοποίηση αυτής της συμβολής σε σχέση με την κλινική χρήση φαρμάκων παραμένει ένα ενεργό ερώτημα που πλαισιώνεται στο πλαίσιο μιας προοπτικής 'Μίας Υγείας'.
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- Πώς διαφέρει η αντοχή σε αντιμυκητιασικά και αντι-ιικά φάρμακα από την αντοχή στα αντιβιοτικά;
- Η έννοια είναι η ίδια - απώλεια ευαισθησίας στο φάρμακο υπό επιλεκτική πίεση - αλλά η βιολογία διαφέρει. Οι μύκητες είναι ευκαρυωτικοί με δικούς τους στόχους φαρμάκων όπως η σύνθεση εργοστερόλης και η γλυκαν-συνθάση, ενώ οι ιοί εξαρτώνται από τα κύτταρα του ξενιστή και εξελίσσονται γρήγορα ως κβασι-ειδομορφές, οπότε οι μηχανισμοί αντοχής και τα διαγνωστικά εργαλεία διαφέρουν από αυτά που χρησιμοποιούνται για τα βακτήρια.
- Γιατί η μη-βακτηριακή αντοχή θεωρείται ιδιαίτερα σοβαρή;
- Επειδή ο αριθμός των κατηγοριών αντιμυκητιασικών και αντι-ιικών φαρμάκων είναι μικρός και πολλές καταστάσεις απαιτούν παρατεταμένη ή δια βίου θεραπεία, η απώλεια ακόμη και μίας επιλογής μπορεί να περιορίσει σημαντικά τις διαθέσιμες επιλογές για τη διαχείριση διεισδυτικής μυκητιασικής νόσου ή χρόνιας ιογενούς λοίμωξης.