Αλληλική ονοματολογία και απλοτυπίωση φαρμακογονιδίων

Τα φαρμακογονίδια περιγράφονται όχι μόνο βάσει μεμονωμένων παραλλαγών αλλά μέσω ονομαστικών απλοτύπων — συνδυασμών παραλλαγών που κληρονομούνται από κοινού — χρησιμοποιώντας ένα σύστημα αλληλομόρφων με αστερίσκο, στο οποίο το αλληλόμορφο αναφοράς είναι το *1 και κάθε καθορισμένος απλότυπος παραλλαγής λαμβάνει τον δικό του αριθμό. Αυτή η κοινή σύμβαση ονοματολογίας επιτρέπει στα εργαστήρια, τις βάσεις δεδομένων και τις κατευθυντήριες οδηγίες να αναφέρονται στο ίδιο αλληλόμορφο χωρίς αμφισημία. Το θέμα αυτό πραγματεύεται τον τρόπο ορισμού, ονοματοδοσίας και συναρμολόγησης των απλοτύπων φαρμακογονιδίων σε διπλότυπα.

Definition

Η αλληλική ονοματολογία για τα φαρμακογονίδια είναι η τυποποιημένη ονοματοδοσία απλοτύπων — συνόλων παραλλαγών αλληλουχίας που κληρονομούνται από κοινού στο ίδιο χρωμόσωμα — συνήθως με τη χρήση του ονόματος του γονιδίου ακολουθούμενου από αστερίσκο και αριθμό (αλληλόμορφο με αστερίσκο)· η απλοτυπίωση είναι η διαδικασία προσδιορισμού των απλοτύπων που φέρει ένα άτομο.

Scope

Το θέμα καλύπτει την ονοματολογία αλληλομόρφων με αστερίσκο, την έννοια του απλοτύπου ως συνόλου συν-κληρονομούμενων παραλλαγών, τη διαδικασία απλοτυπίωσης και κλήσης διπλοτύπου από δεδομένα γονοτύπου, καθώς και τον ρόλο επιμελημένων πόρων ονοματολογίας στη διατήρηση της συνέπειας στους ορισμούς αλληλομόρφων. Αποτελεί υλικό αναφοράς για συμβάσεις ονοματοδοσίας και δεν παρέχει ειδικές κατευθύνσεις για φάρμακα.

Core questions

• Τι είναι ένας απλότυπος και πώς διαφέρει από μια μεμονωμένη παραλλαγή;
• Πώς ονομάζει το σύστημα αστερίσκου τους απλοτύπους φαρμακογονιδίων;
• Πώς προσδιορίζεται το διπλότυπο ενός ατόμου από δεδομένα γονοτύπου;
• Γιατί είναι απαραίτητη μια κοινή, επιμελημένη ονοματολογία σε εργαστήρια και βάσεις δεδομένων;

Key concepts

• Απλότυπος (σύνολο συν-κληρονομούμενων παραλλαγών)
• Ονοματολογία αλληλομόρφων με αστερίσκο
• Αλληλόμορφο αναφοράς (*1) και καθορισμένα αλληλόμορφα παραλλαγής
• Διπλότυπος (ζεύγος απλοτύπων)
• Φασικός διαχωρισμός απλοτύπου και κλήση διπλοτύπου
• Επιμελημένοι πόροι ορισμού αλληλομόρφων

Mechanisms

Ένας απλότυπος φαρμακογονιδίου ορίζεται από μία ή περισσότερες παραλλαγές αλληλουχίας που «ταξιδεύουν» μαζί σε ένα χρωμόσωμα· κάθε διακριτός, αναγνωρισμένος απλότυπος λαμβάνει ετικέτα αλληλομόρφου με αστερίσκο, με το *1 να υποδηλώνει κατά σύμβαση το αλληλόμορφο αναφοράς (φυσιολογικής λειτουργίας). Ο προσδιορισμός του διπλοτύπου ενός ατόμου σημαίνει τον εντοπισμό των δύο απλοτύπων που φέρει, κάτι που απαιτεί την επίλυση του ποιες παραλλαγές βρίσκονται στο ίδιο χρωμόσωμα (φασικός διαχωρισμός, phasing) — απλό όταν οι παραλλαγές ορίζουν μοναδικά ένα αλληλόμορφο, αλλά πιο σύνθετο όταν πρέπει να ληφθούν υπόψη πολλές παραλλαγές μαζί. Επιμελημένες βάσεις δεδομένων διατηρούν τους ορισμούς, ώστε το ίδιο αλληλόμορφο με αστερίσκο να σημαίνει το ίδιο σύνολο παραλλαγών παντού όπου χρησιμοποιείται, και κάθε αλληλόμορφο να μπορεί να συνδεθεί με μια αποδοτέα λειτουργία.

Clinical relevance

Η συνεπής ονοματολογία αλληλομόρφων αποτελεί τη βάση που επιτρέπει την αναπαραγώγιμη εφαρμογή της πρόβλεψης μεταβολικού φαινότυπου και των κατευθυντήριων οδηγιών γονιδίου-φαρμάκου, επειδή η πρόβλεψη φαινότυπου εξαρτάται από την ορθή ταυτοποίηση των απλοτύπων. Ως περιεχόμενο αναφοράς, το θέμα αυτό εξηγεί το σύστημα ονοματοδοσίας και απλοτυπίωσης· δεν παρέχει οδηγίες συνταγογράφησης, οι οποίες ανήκουν σε επικυρωμένες κλινικές κατευθυντήριες γραμμές που εφαρμόζονται από ειδικευμένους κλινικούς.

Epidemiology

Το σύνολο των απλοτύπων που απαντώνται και οι συχνότητές τους διαφέρουν μεταξύ πληθυσμών με διαφορετική προγονική καταγωγή, και ορισμένα αλληλόμορφα με αστερίσκο είναι κοινά σε έναν πληθυσμό ενώ σπάνια σε άλλον· οι ολοκληρωμένοι πόροι ονοματολογίας αποσκοπούν στη σύλληψη αυτής της ποικιλομορφίας ώστε η απλοτυπίωση να είναι ακριβής για όλες τις ομάδες.

History

Η ονοματοδοσία με αστερίσκο ξεκίνησε με τα ένζυμα κυτοχρώματος P450 και διατηρούνταν για χρόνια μέσω αφιερωμένων σελίδων ονοματολογίας αλληλομόρφων. Το 2018, η διαχείριση της ονοματολογίας ανθρώπινων αλληλομόρφων CYP μεταφέρθηκε στην Κοινοπραξία Φαρμακογονιδιακής Παραλλαγής (PharmVar Consortium), η οποία αποτελεί πλέον κεντρικό, εκδόσιμο αποθετήριο ορισμών απλοτύπων φαρμακογονιδίων, σε συνεργασία με πόρους γνώσης όπως το PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Τι σημαίνει ένα αλληλόμορφο με αστερίσκο όπως το CYP2C19*2;

Είναι ένας ονομαστός απλότυπος: ένας καθορισμένος συνδυασμός παραλλαγών αλληλουχίας στο γονίδιο CYP2C19, ο οποίος έχει καταγραφεί και ανατεθεί αριθμός και λειτουργία, επιτρέποντας σε εργαστήρια και κατευθυντήριες οδηγίες να αναφέρονται σε αυτόν με συνέπεια.

Γιατί η απλοτυπίωση απαιτεί περισσότερα από την ανάγνωση μεμονωμένων παραλλαγών;

Επειδή ένα αλληλόμορφο ορίζεται από το ποιες παραλλαγές κληρονομούνται από κοινού στο ίδιο χρωμόσωμα, ο προσδιορισμός ενός απλοτύπου μπορεί να απαιτεί φασικό διαχωρισμό — εκτίμηση του συνδυασμού που υπάρχει — και όχι απλώς απαρίθμηση κάθε παραλλαγής μεμονωμένα.