Γενετική Βάση της Φαρμακευτικής Απόκρισης
Η γενετική βάση της φαρμακευτικής απόκρισης είναι η μελέτη του πώς οι κληρονομικές διαφορές στο DNA ενός ατόμου διαμορφώνουν τον τρόπο που διαχειρίζεται και αντιδρά στα φάρμακα. Η ποικιλομορφία σε γονίδια που κωδικοποιούν ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων, μεταφορείς και στόχους φαρμάκων βοηθά στην εξήγηση γιατί η ίδια δόση του ίδιου φαρμάκου μπορεί να είναι αποτελεσματική σε έναν ασθενή, αναποτελεσματική σε έναν άλλο και τοξική σε έναν τρίτο. Αυτός ο τομέας, ιστορικά γνωστός ως φαρμακογενετική, παρέχει το εννοιολογικό θεμέλιο πάνω στο οποίο βασίζονται η φαρμακογονιδιωματική και η εξατομικευμένη συνταγογράφηση.
Definition
Η γενετική βάση της φαρμακευτικής απόκρισης αναφέρεται στην κληρονομήσιμη γενετική ποικιλομορφία - κυρίως μονονουκλεοτιδικές πολυμορφίες, εισαγωγές, διαγραφές, παραλλαγές αριθμού αριθμού αντιγράφων και οι απλότυποι που σχηματίζουν - η οποία συμβάλλει στις δια-ατομικές διαφορές στην απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμό, απέκκριση, αποτελεσματικότητα και τοξικότητα των φαρμάκων.
Scope
Αυτός ο τομέας προσανατολίζει τον αναγνώστη στο κληρονομήσιμο συστατικό της φαρμακευτικής απόκρισης: οι κύριες κατηγορίες φαρμακογονιδίων (ένζυμα μεταβολισμού, μεταφορείς, στόχοι και ανοσολογικά loci), πώς η γενετική πολυμορφία μεταφράζεται σε μετρήσιμες διαφορές στην φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική, και πώς το γονότυπο χαρτογραφείται στο προβλεπόμενο φαινότυπο. Τους πλαισιώνει ως έννοιες αναφοράς στην ιατρική γενετική παρά ως οδηγίες συνταγογράφησης, και υποδεικνύει τα πιο λεπτομερή θέματα που βρίσκονται κάτω από αυτόν.
Sub-topics
Core questions
- Ποια γονίδια και γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν τον τρόπο με τον οποίο ένα άτομο επεξεργάζεται και ανταποκρίνεται σε ένα δεδομένο φάρμακο;
- Πώς η κληρονομήσιμη ποικιλομορφία μεταφράζεται από το γονότυπο σε φαινοτυπική φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική;
- Γιατί η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων και ο κίνδυνος ανεπιθύμητων αντιδράσεων διαφέρουν μεταξύ ατόμων και μεταξύ πληθυσμών;
- Ποιο ποσοστό της μεταβλητότητας στην φαρμακευτική απόκριση είναι κληρονομήσιμο έναντι περιβαλλοντικού;
Key concepts
- Φαρμακογονίδιο (ένζυμο μεταβολισμού φαρμάκων, μεταφορέας, στόχος, ανοσολογικό locus)
- Γενετική πολυμορφία και απλότυπος
- Πρόβλεψη γονότυπου-σε-φαινότυπο
- Φαρμακοκινητική έναντι φαρμακοδυναμικής ποικιλομορφίας
- Κληρονομησιμότητα της φαρμακευτικής απόκρισης
- Διαφορές συχνότητας αλληλίων σε πληθυσμούς και καταγωγή
- Μονογονιδιακοί έναντι πολυγονιδιακών καθοριστικών παραγόντων της απόκρισης
Mechanisms
Η κληρονομήσιμη ποικιλομορφία επηρεάζει την φαρμακευτική απόκριση κατά μήκος δύο ευρέων αξόνων. Η φαρμακοκινητική ποικιλομορφία προκύπτει όταν πολυμορφίες σε γονίδια για ένζυμα μεταβολισμού (όπως η οικογένεια του κυτοχρώματος P450) ή μεταφορείς μεμβράνης αλλάζουν την ποσότητα του ενεργού φαρμάκου που φτάνει στον τόπο δράσης του και για πόσο χρονικό διάστημα. Η φαρμακοδυναμική ποικιλομορφία προκύπτει όταν παραλλαγές στον μοριακό στόχο του φαρμάκου, ή σε μονοπάτια σηματοδότησης και ανοσολογικής αναγνώρισης κατάντη, αλλοιώνουν το μέγεθος της βιολογικής επίδρασης σε μια δεδομένη συγκέντρωση. Τόσο οι μεμονωμένες παραλλαγές υψηλού αντίκτυπου (μονογονιδιακά χαρακτηριστικά) όσο και οι συνδυασμένες μικρές επιδράσεις πολλών loci (πολυγονιδιακά χαρακτηριστικά) συμβάλλουν, και η ίδια λειτουργική συνέπεια μπορεί να προκύψει από διαφορετικές παραλλαγές στο ίδιο γονίδιο.
Clinical relevance
Η κατανόηση της γενετικής βάσης της φαρμακευτικής απόκρισης αποτελεί μέρος του σκεπτικού για τον φαρμακογονιδιωματικό έλεγχο και την εξατομικευμένη συνταγογράφηση, και βοηθά στην εξήγηση παρατηρούμενων προτύπων αποτυχίας θεραπείας και ανεπιθύμητων φαρμακευτικών αντιδράσεων. Ως τομέας αναφοράς, περιγράφει πώς η κληρονομήσιμη ποικιλομορφία εννοιολογείται και μελετάται· δεν παρέχει κανόνες δοσολογίας ή εξατομικευμένες συστάσεις θεραπείας, οι οποίες αποτελούν το πεδίο εφαρμογής επικυρωμένων κλινικών οδηγιών που εφαρμόζονται από εξειδικευμένους κλινικούς ιατρούς.
Epidemiology
Οι ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις αποτελούν σημαντική αιτία εισαγωγών σε νοσοκομείο και νοσηρότητας εντός νοσοκομείου, και ένα κλάσμα αυτού του φορτίου αποδίδεται σε γενετικά επηρεαζόμενη ποικιλομορφία στον χειρισμό των φαρμάκων και την ανοσολογική απόκριση. Οι συχνότητες κλινικά σχετικών φαρμακογενετικών παραλλαγών διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των προγονικών πληθυσμών, γι' αυτό τα δεδομένα συχνότητας αλληλίων και η πληθυσμιακή γενετική είναι αναπόσπαστα στοιχεία αυτού του πεδίου.
History
Το πεδίο ξεκίνησε με παρατηρήσεις στα μέσα του εικοστού αιώνα ότι χαρακτηριστικά όπως η αργή ακετυλίωση της ισονιαζίδης και η ανεπάρκεια ψευδοχοληνεστεράσης κληρονομούνταν σε οικογένειες και προέβλεπαν ασυνήθεις φαρμακευτικές αντιδράσεις, εργασία που συντέθηκε υπό τον όρο φαρμακογενετική από τον Werner Kalow. Με την ολοκλήρωση του Προγράμματος Ανθρώπινου Γονιδιώματος και την ωρίμανση της γονιδιωματικής, ο κλάδος διευρύνθηκε σε φαρμακογονιδιωματική, επαναπροσδιορισμένη από τους Evans και Relling ως η μετάφραση της λειτουργικής γονιδιωματικής σε ορθολογικές θεραπευτικές προσεγγίσεις, και αργότερα εδραιώθηκε σε προσπάθειες κλινικής εφαρμογής.
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- Ποια είναι η διαφορά μεταξύ φαρμακογενετικής και φαρμακογονιδιωματικής;
- Η φαρμακογενετική παραδοσιακά αναφέρεται στη μελέτη μεμονωμένων γονιδίων (συχνά ενός ενζύμου) και την επίδρασή τους στην φαρμακευτική απόκριση, ενώ η φαρμακογονιδιωματική περιγράφει την ευρύτερη, γονιδιωματική μελέτη πολλών γονιδίων και παραλλαγών που επηρεάζουν τον τρόπο λειτουργίας των φαρμάκων· οι όροι χρησιμοποιούνται πλέον συχνά εναλλακτικά.
- Η γενετική καθορίζει πλήρως πώς ένα άτομο ανταποκρίνεται σε ένα φάρμακο;
- Όχι. Η κληρονομήσιμη ποικιλομορφία είναι ένας σημαντικός παράγοντας, αλλά η ηλικία, η λειτουργία των οργάνων, άλλα φάρμακα, η ασθένεια, η διατροφή και η συμμόρφωση διαμορφώνουν επίσης την φαρμακευτική απόκριση, οπότε ο γονότυπος προβλέπει τάσεις αντί να εγγυάται ένα αποτέλεσμα.