Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων και φαρμακογενωμική
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων είναι ακούσιες και βλαπτικές αποκρίσεις σε φάρμακα που χορηγούνται σε κανονικές δόσεις, και αντιστοιχούν σε σημαντικό ποσοστό νοσοκομειακών εισαγωγών και νοσηρότητας κατά τη νοσηλεία. Η φαρμακογενωμική μελετά πώς η κληρονομική παραλλαγή σε γονίδια που διέπουν τον μεταβολισμό, τη μεταφορά, τους στόχους φαρμάκων και την ανοσολογική αναγνώριση διαμορφώνει ποιοι αναπτύσσουν αυτές τις αντιδράσεις, παρέχοντας γενετική εξήγηση για ορισμένες αντιδράσεις που κάποτε θεωρούνταν μη προβλέψιμες.
Definition
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων και η φαρμακογενωμική αποτελούν τη μελέτη του πώς η γενετική παραλλαγή συμβάλλει σε βλαπτικές, ακούσιες αποκρίσεις σε φάρμακα, καλύπτοντας δοσοεξαρτώμενες (Τύπου Α) και ιδιοσυγκρασιακές ή ανοσολογικά μεσολαβούμενες (Τύπου Β) αντιδράσεις και τους κληρονομικούς παράγοντες που επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισής τους.
Scope
Ο τομέας αυτός προσανατολίζει τον αναγνώστη στην τομή ασφάλειας φαρμάκων και ανθρώπινης γενετικής: το επίπεδο βλάβης και η ταξινόμηση ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκων, τα αλλήλια HLA που προδιαθέτουν σε σοβαρές ανοσολογικά μεσολαβούμενες αντιδράσεις, παραλλαγές φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών γονιδίων που τροποποιούν την έκθεση και το αποτέλεσμα, ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις, αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που τροποποιούνται από τον γονότυπο, και ο ρόλος χημικά αντιδραστικών μεταβολιτών. Αποτελεί μια εκπαιδευτική αναφορά για το πώς οι γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν στη φαρμακευτική τοξικότητα και δεν αποτελεί οδηγό συνταγογράφησης ή αντιμετώπισης μεμονωμένων ασθενών.
Sub-topics
Core questions
- Ποιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων έχουν αναγνωρίσιμη γενετική βάση και ποιες παραμένουν ανεξήγητες;
- Πώς τα αλλήλια HLA και παραλλαγές ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων αυξάνουν τον κίνδυνο συγκεκριμένων αντιδράσεων;
- Πότε μπορεί οι γενετικές πληροφορίες να διακρίνουν ουσιαστικά τη δοσοεξαρτώμενη από την ιδιοσυγκρασιακή τοξικότητα;
- Πώς οι αντιδραστικοί μεταβολίτες και η ανοσολογική ενεργοποίηση συνδέουν τον γονότυπο με την κλινική βλάβη;
Key concepts
- Αντιδράσεις Τύπου Α (δοσοεξαρτώμενες) έναντι Τύπου Β (ιδιοσυγκρασιακές)
- Φαρμακοκινητική έναντι φαρμακοδυναμικής γενετικής παραλλαγής
- Ανοσολογικά μεσολαβούμενες αντιδράσεις που σχετίζονται με HLA
- Σχηματισμός αντιδραστικών μεταβολιτών και βιοενεργοποίηση
- Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που τροποποιούνται από τον γονότυπο
- Προγνωστικός γενετικός έλεγχος και κλινική εφαρμογή
Mechanisms
Οι γενετικές συνεισφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων δρουν μέσω πολλαπλών οδών. Παραλλαγές σε ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων και μεταφορείς τροποποιούν τη συστηματική έκθεση, με αποτέλεσμα οι κακοί μεταβολιστές να συσσωρεύουν μητρικό φάρμακο ή ενεργούς μεταβολίτες και να αναπτύσσουν τοξικότητα εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση, ενώ οι υπερ-ταχείς μεταβολιστές μπορεί να παράγουν υπερβολική ποσότητα ενεργού μεταβολίτη. Παραλλαγές σε στόχους φαρμάκων τροποποιούν τη φαρμακοδυναμική ευαισθησία. Μια διακριτή ανοσολογική οδός αφορά αλλήλια ανθρώπινων λευκοκυτταρικών αντιγόνων (HLA) που παρουσιάζουν συγκεκριμένα φάρμακα ή μεταβολίτες τους σε T-λεμφοκύτταρα, προκαλώντας σοβαρή υπερευαισθησία. Πολλές σοβαρές αντιδράσεις εξαρτώνται επίσης από τη βιοενεργοποίηση ενός φαρμάκου σε χημικά αντιδραστικό μεταβολίτη που προσθέτεται ως απτένιο σε πρωτεΐνες ή προκαλεί οξειδωτικό στρες, συνδέοντας μεταβολισμό, ανοσολογική αναγνώριση και βλάβη ιστών.
Clinical relevance
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων αποτελούν σημαντική και εν μέρει αποτρέψιμη αιτία βλάβης ασθενών, και η φαρμακογενωμική γνώση έχει αναπλαισιώσει αρκετές αντιδράσεις που κάποτε χαρακτηρίζονταν ιδιοσυγκρασιακές ως γενετικά προβλέψιμες. Ο τομέας αυτός βοηθά τους αναγνώστες να κατανοήσουν γιατί ορισμένοι ασθενείς φέρουν υψηλότερο γενετικό κίνδυνο και πώς δημιουργούνται και αξιολογούνται στοιχεία προγνωστικού ελέγχου· περιγράφει μηχανισμούς και στοιχεία και δεν υποκαθιστά την κλινική κρίση, τις αποφάσεις συνταγογράφησης ή την εξατομικευμένη φροντίδα.
Epidemiology
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων είναι συχνές: μια μεγάλη προοπτική βρετανική μελέτη απέδωσε περίπου 1 στις 16 νοσοκομειακές εισαγωγές σε ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου, οι περισσότερες από τις οποίες κρίθηκαν τουλάχιστον ενδεχομένως αποφεύξιμες. Οι γενετικά υπαγορευόμενες σοβαρές αντιδράσεις, όπως η υπερευαισθησία στην αβακαβίρη (abacavir) ή οι σοβαρές δερματικές αντιδράσεις που προκαλούνται από καρβαμαζεπίνη (carbamazepine), είναι ατομικά λιγότερο συχνές αλλά φέρουν υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα, ενώ η επίπτωση των αντίστοιχων αλληλίων κινδύνου ποικίλλει σημαντικά μεταξύ αρχαϊκών πληθυσμών.
Evidence & guidelines
Τα αποδεικτικά στοιχεία σε αυτόν τον τομέα κυμαίνονται από εκτιμήσεις προοπτικής κοόρτης του συνολικού επιπέδου ανεπιθύμητων αντιδράσεων έως τυχαιοποιημένες μελέτες ελέγχου όπως η PREDICT-1, η οποία έδειξε ότι ο προοπτικός έλεγχος HLA-B*57:01 μείωσε την υπερευαισθησία στην αβακαβίρη. Η Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium δημοσιεύει αξιολογημένες από ομοτίμους κατευθυντήριες οδηγίες που μεταφράζουν επαληθευμένες συσχετίσεις γονιδίου-φαρμάκου σε δομημένες συστάσεις, απεικονίζοντας πώς τα γενετικά ευρήματα κινούνται προς την πρακτική, παραμένοντας εκτός του πεδίου εξατομικευμένης συμβουλής εδώ.
History
Η αναγνώριση ότι ορισμένες αντιδράσεις φαρμάκων είναι κληρονομικές εμφανίστηκε στη φαρμακογενετική των μέσων του εικοστού αιώνα, αλλά η σύγχρονη σύνθεση με την ασφάλεια φαρμάκων ήλθε με γονιδιωματικές μελέτες και μελέτες συσχέτισης HLA τη δεκαετία του 2000. Η αναγνώριση του HLA-B*57:01 για την υπερευαισθησία στην αβακαβίρη και του HLA-B*15:02 για το σύνδρομο Stevens-Johnson που προκαλείται από καρβαμαζεπίνη, ακολουθούμενη από τη μελέτη ελέγχου PREDICT-1, κατέδειξε ότι ο γενετικός έλεγχος μπορεί να αποτρέψει συγκεκριμένες σοβαρές αντιδράσεις και κατέστη καταλύτης για κατευθυντήριες οδηγίες εφαρμογής.
Debates
- Πόσο ευρέως θα πρέπει να εφαρμόζεται ο γενετικός έλεγχος πριν από τη συνταγογράφηση;
- Ο έλεγχος είναι οικονομικά αποδοτικός και συνιστάται για μερικά ζεύγη γονιδίου-φαρμάκου υψηλής επίπτωσης, αλλά η επέκταση της ρουτίνας δοκιμής σε πολλές συσχετίσεις εγείρει ερωτήματα σχετικά με την προγνωστική αξία, τις διαφορές στη συχνότητα αλληλίων μεταξύ αρχαϊκών πληθυσμών και το κόστος εφαρμογής.
Key figures
- Munir Pirmohamed
- Simon Mallal
- Elizabeth Phillips
- Richard Weinshilboum
Related topics
Seminal works
- pirmohamed-2004
- mallal-2008
- wang-2011
Frequently asked questions
- Είναι όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων γενετικές;
- Όχι. Πολλές αντιδράσεις εξαρτώνται από τη δόση ή επηρεάζονται από την ηλικία, τη λειτουργία των οργάνων και τα ταυτόχρονα φάρμακα. Η φαρμακογενωμική εξηγεί ένα ουσιαστικό υποσύνολο, ιδιαίτερα ορισμένες σοβαρές ανοσολογικά μεσολαβούμενες και μεταβολισμοεξαρτώμενες αντιδράσεις, αλλά αποτελεί έναν από τους πολλούς συμβάλλοντες παράγοντες.
- Πώς διαφέρει η φαρμακογενωμική από τη φαρμακογενετική εδώ;
- Η φαρμακογενετική αναφέρεται παραδοσιακά στις επιδράσεις μεμονωμένου γονιδίου στην απόκριση σε φάρμακα, ενώ η φαρμακογενωμική υιοθετεί μια γονιδιωματική οπτική· στο πλαίσιο των ανεπιθύμητων αντιδράσεων, οι όροι χρησιμοποιούνται συχνά εναλλακτικά για να περιγράψουν πώς η κληρονομική παραλλαγή επηρεάζει τη φαρμακευτική τοξικότητα.