Toleranz und Tachyphylaxie

Toleranz ist eine fortschreitende Abnahme der Reaktion auf ein Medikament bei fortgesetzter oder wiederholter Exposition, so dass eine gegebene Konzentration im Laufe der Zeit eine geringere Wirkung hervorruft. Tachyphylaxie ist ihre schnelle Form, bei der die Ansprechbarkeit innerhalb von Minuten bis Stunden stark abnimmt, oft schon nach wenigen eng aufeinanderfolgenden Expositionen. Beide beschreiben einen zeitlichen Wirkungsverlust, der durch Anpassung im reagierenden System bedingt ist.

Definition

Toleranz ist eine Verringerung des Ausmaßes einer pharmakologischen Reaktion bei wiederholter oder anhaltender Exposition, so dass eine höhere Konzentration erforderlich ist, um die ursprüngliche Wirkung zu erzielen; Tachyphylaxie ist eine schnell einsetzende Toleranz, die sich innerhalb kurzer Zeit und oft schon nach wenigen Dosen entwickelt.

Scope

Dieses Thema behandelt die Phänomene der nachlassenden Arzneimittelwirkung im Laufe der Zeit, die Unterscheidung zwischen gradueller Toleranz und schneller Tachyphylaxie sowie die allgemeinen Kategorien von Mechanismen (dispositionell, pharmakodynamisch und verhaltensbezogen oder gelernt), die sie hervorrufen. Es ist eine Referenzbehandlung der verminderten Ansprechbarkeit und gibt keine Ratschläge zu Dosisänderungen oder Behandlungsmanagement.

Core questions

• Warum führt eine anhaltende oder wiederholte Dosis manchmal im Laufe der Zeit zu einer geringeren Wirkung?
• Wie unterscheidet sich die schnelle Tachyphylaxie von der sich langsam entwickelnden Toleranz?
• Welche Arten von Mechanismen (dispositionell, pharmakodynamisch, verhaltensbezogen) liegen der verminderten Ansprechbarkeit zugrunde?

Key concepts

• Arzneimitteltoleranz
• Tachyphylaxie (akute Toleranz)
• Pharmakodynamische versus dispositionelle Toleranz
• Mediator- oder Kofaktordepletion
• Rezeptor-Downregulation
• Gegenregulatorische physiologische Anpassung
• Gelernte oder verhaltensbezogene Toleranz
• Kreuztoleranz

Mechanisms

Eine verminderte Ansprechbarkeit kann auf mehreren Ebenen entstehen. Dispositionelle (pharmakokinetische) Toleranz spiegelt eine erhöhte Clearance wider, zum Beispiel durch Enzyminduktion, so dass weniger Medikament den Wirkort erreicht. Pharmakodynamische Toleranz spiegelt eine Anpassung im reagierenden System wider: Rezeptoren können desensibilisiert oder herunterreguliert werden, die nachgeschaltete Signalübertragung kann sich anpassen, ein erforderlicher Kofaktor oder Mediator kann erschöpft sein, oder gegenregulatorische physiologische Rückkopplungen können der Wirkung entgegenwirken. Tachyphylaxie ist charakteristischerweise pharmakodynamisch und schnell; das klassische Beispiel der Mediatordepletion ist ein indirekt wirkendes Amin, dessen Wirkung nachlässt, wenn die freisetzbaren Neurotransmittervorräte sinken, während die Nitrat-Tachyphylaxie auf die Erschöpfung eines Kofaktors und gegenregulatorische Veränderungen zurückgeführt wurde. Verhaltensbezogene oder gelernte Toleranz, bei der Umweltreize mit der Arzneimittelwirkung assoziiert werden, kann ebenfalls dazu beitragen. Der dominante Mechanismus bestimmt, ob der Wirkungsverlust graduell oder schnell ist und ob er sich schnell umkehrt, wenn die Exposition aufhört.

Clinical relevance

Toleranz und Tachyphylaxie erklären, warum eine beobachtete Arzneimittelwirkung bei fortgesetzter oder wiederholter Exposition nachlassen kann, ein Muster, das für die Interpretation von Zeitverlaufs- und Nebenwirkungsdaten in den Gesundheitswissenschaften wichtig ist. Dies sind Referenzkonzepte, die pharmakologische Anpassung beschreiben und keine Anleitung zur Dosisanpassung oder zur Behandlungstherapie eines Individuums darstellen.

Evidence & guidelines

Die Darstellung stützt sich auf Übersichten über die Mechanismen und die interdisziplinäre Basis der Arzneimitteltoleranz, auf das ausgearbeitete Beispiel der Nitrattoleranz und Tachyphylaxie sowie auf molekulare Arbeiten, die die pharmakodynamische Toleranz mit der Rezeptordesensibilisierung in Verbindung bringen; die Konzepte sind in Pharmakologie-Lehrbüchern Standard. Es gibt keine spezifische klinische Leitlinie zu diesem Thema.

History

Die abnehmende Reaktion bei wiederholter Dosierung ist seit der klassischen Pharmakologie bekannt, und der Begriff Tachyphylaxie wurde geprägt, um ihre schnelle Form zu beschreiben. Die Arbeit des 20. Jahrhunderts trennte die dispositionelle von der pharmakodynamischen Toleranz und betonte verhaltensbezogene und gelernte Beiträge, während spätere molekulare Studien die pharmakodynamische Toleranz mit der Rezeptordesensibilisierung und -herunterregulierung in Verbindung brachten und Fallstudien wie die Nitrattoleranz die Mechanismen in einer spezifischen Arzneimittelklasse veranschaulichten.

Debates

Welche Rolle spielen gelernte oder verhaltensbezogene Prozesse bei der Toleranz?

Über die zelluläre Anpassung hinaus können Umweltreize und Lernen den scheinbaren Wirkungsverlust beeinflussen, und der relative Beitrag von verhaltensbezogenen versus physiologischen Mechanismen wurde in der Pharmakologie und Verhaltenswissenschaft diskutiert.

Key figures

• Andrew J. Goudie
• Stephen S. G. Ferguson

Seminal works

• goudie-1985
• ferguson-1998

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Toleranz und Tachyphylaxie?

Beide beschreiben einen Rückgang der Ansprechbarkeit bei Exposition, aber Tachyphylaxie ist schnell, entwickelt sich innerhalb von Minuten bis Stunden und oft schon nach wenigen eng aufeinanderfolgenden Dosen, während Toleranz der breitere Begriff ist und sich in der Regel allmählicher entwickelt.

Ist eine verminderte Arzneimittelreaktion immer auf Veränderungen am Rezeptor zurückzuführen?

Nein. Eine verminderte Reaktion kann dispositionell (mehr Medikament wird ausgeschieden), pharmakodynamisch (das reagierende System passt sich an, einschließlich Rezeptordesensibilisierung oder Mediatordepletion) oder verhaltensbezogen (gelernt) sein, und mehrere Mechanismen können zusammenwirken.