Allel-Frequenzspektrum und Standort-Frequenzspektrum

Das Allel- (oder Standort-) Frequenzspektrum ist die Verteilung der Variantenfrequenzen in einer Stichprobe: Es zählt, wie viele variable Standorte ein Allel aufweisen, das in einer Kopie, zwei Kopien und so weiter bis zur gesamten Stichprobe vorhanden ist. Da die demografische Geschichte und die natürliche Selektion jeweils einen charakteristischen Abdruck auf dieser Verteilung hinterlassen, ist das Spektrum eine der informativsten Zusammenfassungen populationsgenetischer Daten.

Definition

Das Standort-Frequenzspektrum ist die Verteilung der Anzahl des abgeleiteten (oder minoritären) Allels über alle variablen Standorte in einer Stichprobe; äquivalent dazu tabelliert es, wie viele Standorte jede mögliche Allelfrequenz in der Stichprobe aufweisen.

Scope

Der Eintrag behandelt die Definition des gefalteten und ungefalteten Frequenzspektrums, seine Erwartung unter neutralen Modellen und seine Verwendung als Ziel für demografische und Selektionsinferenzen. Es handelt sich um ein methodisches Thema und bietet keine klinische Interpretation spezifischer Variantenfrequenzen.

Core questions

• Wie wird das Frequenzspektrum für eine Stichprobe von Sequenzen definiert?
• Wie sieht das Spektrum unter einer neutralen Population konstanter Größe aus?
• Wie verzerren Bevölkerungswachstum, Flaschenhälse und Selektion das Spektrum?
• Wie wird das Spektrum zur Anpassung demografischer Modelle verwendet?

Key concepts

• Gefaltetes vs. ungefaltetes Spektrum
• Abgeleitete und ursprüngliche Allele
• Überschuss an seltenen Varianten
• Tajima's D
• Demografische Inferenz
• Auswirkung des Bevölkerungswachstums auf seltene Variationen

Key theories

Koaleszenzerwartung des Frequenzspektrums

Unter der Standard-neutralen Koaleszenz ist die erwartete Anzahl von Standorten mit einem abgeleiteten Allel, das i-mal vorhanden ist, proportional zu 1/i, was einen charakteristischen Überschuss an seltenen Varianten ergibt; Abweichungen von dieser Erwartung, zusammengefasst durch Statistiken wie Tajima's D, werden verwendet, um demografische Veränderungen oder Selektion zu erkennen.

Mechanisms

Jeder segregierende Standort trägt seine Allelanzahl der Stichprobe zum Spektrum bei. Unter dem neutralen Koaleszenzmodell ist das erwartete Spektrum stark auf seltene Varianten ausgerichtet, und demografische Ereignisse gestalten es vorhersehbar um: Jüngstes Bevölkerungswachstum erhöht die Anzahl sehr seltener Varianten, während Flaschenhälse sie dezimieren. Selektion verschiebt das Spektrum auch lokal. Inferenzmethoden passen demografische oder Selektionsmodelle an, indem sie das beobachtete Spektrum an seine Erwartung anpassen, und die Tiefensequenzierung großer Stichproben hat eine Fülle seltener kodierender Varianten gezeigt, die mit dem jüngsten, schnellen menschlichen Bevölkerungswachstum übereinstimmen.

Clinical relevance

Das Frequenzspektrum liegt den Allelfrequenzschwellen zugrunde, die beim Filtern von Varianten in der klinischen Genomik verwendet werden, da die Seltenheit einer Variante in Referenzpopulationen ein Teil davon ist, wie ihre potenzielle Signifikanz bewertet wird. Dieser Eintrag erklärt die populationsweite Verteilung von Frequenzen und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die neutrale Erwartung des Spektrums geht auf die Koaleszenztheorie und auf Tajimas Teststatistik zurück, während empirische Studien menschlicher Exome und demografische Inferenzrahmen zeigen, wie das beobachtete Spektrum zur Rekonstruktion der Populationsgeschichte und zur Charakterisierung der Belastung durch seltene Varianten verwendet wird.

History

Das Frequenzspektrum entstand aus der Diffusions- und Koaleszenztheorie als kompakte Zusammenfassung von Polymorphismusdaten. Mit der Genom- und Exom-Sequenzierung wurde es zu einem praktischen Inferenzziel, und Analysen großer menschlicher Stichproben in den frühen 2010er Jahren nutzten das Spektrum, um ein jüngstes explosives Wachstum und den daraus resultierenden Überschuss an seltenen Varianten zu demonstrieren.

Key figures

• Fumio Tajima
• Simon Gravel
• Laurent Excoffier
• Carlos Bustamante

Seminal works

• tajima-1989
• gravel-2011
• tennessen-2012

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen dem gefalteten und dem ungefalteten Spektrum?

Das ungefaltete Spektrum unterscheidet das abgeleitete Allel vom ursprünglichen Allel, was die Kenntnis des ursprünglichen Zustands erfordert; das gefaltete Spektrum, das verwendet wird, wenn der ursprüngliche Zustand unbekannt ist, zählt stattdessen die Anzahl der minoritären Allele.

Warum zeigt das Frequenzspektrum so viele seltene Varianten?

Selbst unter einem einfachen neutralen Modell wird erwartet, dass seltene Varianten überwiegen, und das jüngste menschliche Bevölkerungswachstum hat dies weiter verstärkt, was zu einem großen Überschuss an sehr seltenen Varianten in großen Stichproben führt.