Hämoglobinopathien
Hämoglobinopathien sind eine Gruppe erblicher Erkrankungen des Hämoglobins, des sauerstofftransportierenden Proteins der roten Blutkörperchen. Sie lassen sich in zwei große mechanistische Klassen einteilen: strukturelle Varianten, bei denen eine Mutation die Aminosäuresequenz einer Globinkette verändert (Prototyp ist das Sichelzellhämoglobin), und Thalassämien, bei denen eine Globinkette in reduzierten Mengen produziert wird. Zusammen gehören sie zu den häufigsten monogenen Erkrankungen weltweit.
Definition
Hämoglobinopathien sind erbliche Erkrankungen, bei denen die Struktur, Synthese oder Stabilität einer oder mehrerer Globinketten des Hämoglobins abnormal ist, was zu strukturellen Varianten (z. B. Sichelzellanämie) oder quantitativen Defiziten der Globinsynthese (den Thalassämien) führt.
Scope
Dieser Bereich führt den Leser in die erblichen Hämoglobinerkrankungen und die eng verwandten erblichen Erkrankungen der roten Blutkörperchen ein, die in der klinischen Hämatologie mit ihnen gruppiert werden. Er stellt die Unterscheidung zwischen qualitativen (strukturellen) und quantitativen (thalassämischen) Defekten, die Genetik der Globin-Loci und die globale Epidemiologie vor, die durch die Malaria-Selektion geprägt ist. Detaillierte Einträge zu den einzelnen Erkrankungen finden sich in den Unterthemen; dieser Knoten ist ein orientierender Überblick und keine klinische Leitlinie.
Sub-topics
Core questions
- Handelt es sich bei einer gegebenen Erkrankung um eine strukturelle (qualitative) Variante oder einen Synthese-(quantitativen) Defekt des Hämoglobins?
- Welcher Globin-Gen-Cluster (Alpha oder Beta) ist betroffen, und wie korreliert dies mit dem klinischen Zeitpunkt und der Schwere?
- Wie erklären Populationsgenetik und Malaria-Selektion die geografische Verteilung dieser Erkrankungen?
Key concepts
- Strukturelle (qualitative) Hämoglobinvarianten
- Thalassämien (quantitative Globin-Synthesedefekte)
- Alpha- und Beta-Globin-Gen-Cluster
- Heterozygoter (Träger-)Vorteil gegenüber Malaria
- Hämoglobinelektrophorese und HPLC zum Nachweis von Varianten
- Neugeborenen- und Träger-Screening
- Compound-Heterozygotie (z. B. HbS/Beta-Thalassämie)
Mechanisms
Adulter Hämoglobin (HbA) ist ein Tetramer aus zwei Alpha- und zwei Beta-Globinketten, die jeweils eine Häm-Gruppe binden. Mutationen in den Globin-Genen verursachen Krankheiten auf zwei Hauptwegen. Bei strukturellen Varianten verändert eine kodierende Veränderung eine Globinkette, sodass das resultierende Hämoglobin polymerisiert, instabil wird oder eine veränderte Sauerstoffaffinität aufweist; Sichelzellhämoglobin, bei dem eine einzelne Substitution dazu führt, dass desoxygeniertes HbS polymerisiert, ist der Archetyp. Bei den Thalassämien reduzieren oder eliminieren Mutationen die Synthese einer ansonsten normalen Globinkette, sodass sich die unbetroffenen Ketten im Überschuss ansammeln, präzipitieren und Vorläuferzellen sowie reife rote Blutkörperchen schädigen, was zu ineffektiver Erythropoese und Hämolyse führt. Da die Alpha- und Beta-Globin-Cluster mit einer entwicklungsbedingten Umstellung von fetalem zu adultem Hämoglobin exprimiert werden, werden Beta-Ketten-Erkrankungen erst nach der perinatalen Umstellung klinisch manifest, während schwere Alpha-Ketten-Erkrankungen in utero auftreten.
Clinical relevance
Hämoglobinopathien machen weltweit einen großen Anteil der erblichen Anämien aus und überschneiden sich mit Neugeborenen-Screening, Trägererkennung und Transfusionspraxis. Das Verständnis der Unterscheidung zwischen strukturellen und thalassämischen Defekten ist grundlegend für die Interpretation von Hämoglobinanalysen und Familienanamnesen. Dieser Eintrag beschreibt die Erkrankungen als Wissensgebiet und ist kein Ersatz für eine individualisierte Diagnose oder Behandlung.
Epidemiology
Die Hämoglobinopathien konzentrieren sich in Regionen, in denen Malaria historisch endemisch war – Subsahara-Afrika, das Mittelmeerbecken, der Nahe Osten, der indische Subkontinent und Südostasien – was einen Überlebensvorteil für Heterozygote gegenüber schwerer Malaria widerspiegelt. Die Bevölkerungsbewegung hat sie seitdem global verbreitet. Weatherall und Kollegen beschreiben sie als eine aufkommende globale Gesundheitslast, mit Hunderttausenden betroffener Geburten jährlich und steigender Prävalenz in zuvor wenig betroffenen Regionen.
History
Die molekulare Ära dieser Erkrankungen begann, als Pauling und Mitarbeiter 1949 die Sichelzellanämie als molekulare Krankheit beschrieben und Ingram später den Defekt auf eine einzelne Aminosäure-Substitution lokalisierte, wodurch Hämoglobin das erste Protein war, dessen Krankheit auf eine definierte Mutation zurückgeführt wurde. Parallele Arbeiten zu den Thalassämien definierten diese als quantitative Defekte der Globinsynthese. Die Erkenntnis, dass die hohe Frequenz dieser Allele die Malaria-Selektion widerspiegelte (die Malaria-Hypothese), verknüpfte die klinische Hämatologie mit der Populationsgenetik und bleibt eine zentrale ordnende Idee.
Key figures
- David Weatherall
- Thomas N. Williams
- Linus Pauling
- Vernon Ingram
- Martin Steinberg
Related topics
Seminal works
- weatherall-2010
- williams-weatherall-2012
- piel-2017
- rund-2005
Frequently asked questions
- Was ist der Unterschied zwischen einer strukturellen Hämoglobinvariante und einer Thalassämie?
- Eine strukturelle Variante ist ein qualitativer Defekt: Die Globinkette wird in normalen Mengen gebildet, hat aber eine veränderte Sequenz (zum Beispiel Sichelzellhämoglobin). Eine Thalassämie ist ein quantitativer Defekt: Eine ansonsten normale Globinkette wird in reduzierter Menge gebildet, wodurch die anderen Ketten in schädigendem Überschuss verbleiben.
- Warum sind Hämoglobinopathien in einigen Teilen der Welt häufig?
- Das Tragen eines einzelnen Hämoglobinopathie-Allels kann einen teilweisen Schutz vor schwerer Malaria verleihen, sodass diese Allele in historisch malariaendemischen Regionen durch einen heterozygoten (Träger-)Vorteil eine hohe Frequenz erreichten.