Hämoglobinvarianten und instabiles Hämoglobin

Hämoglobinvarianten sind strukturelle Formen des Hämoglobins, die aus Mutationen resultieren, welche die Aminosäuresequenz einer Globinkette verändern. Die meisten sind klinisch stumm, aber einige verändern die Löslichkeit, Sauerstoffaffinität oder Stabilität des Moleküls. Instabile Hämoglobine sind eine Untergruppe, bei der die veränderte Kette in den roten Blutkörperchen präzipitiert und Einschlüsse bildet, die die Überlebensdauer der roten Blutkörperchen verkürzen und eine hämolytische Anämie verursachen können.

Definition

Hämoglobinvarianten sind strukturell abnormale Hämoglobine, die durch Mutationen in einem Globingen produziert werden, welche die Aminosäuresequenz des Proteins verändern; instabile Hämoglobine sind jene Varianten, deren veränderte Struktur dazu führt, dass sie denaturieren und in der roten Blutzelle präzipitieren, Einschlüsse bilden und die Überlebensdauer der roten Blutzellen reduzieren.

Scope

Dieses Thema behandelt strukturelle (qualitative) Hämoglobinvarianten als Klasse, die Folgen veränderter Löslichkeit, Sauerstoffaffinität und Stabilität sowie die Unterscheidung von instabilen Hämoglobinen, die präzipitieren und Einschlusskörperchen bilden. Die Sichelzellenkrankheit, die klinisch wichtigste Strukturvariante, wird in einem eigenen Eintrag behandelt und hier verlinkt. Dies ist eine Referenzübersicht und bietet keine individualisierte klinische Beratung.

Core questions

• Wie kann eine einzelne Aminosäureänderung die Hämoglobinlöslichkeit, Sauerstoffaffinität oder Stabilität verändern?
• Warum sind die meisten Hämoglobinvarianten klinisch stumm, während einige Krankheiten verursachen?
• Was unterscheidet ein instabiles Hämoglobin von anderen Strukturvarianten?

Key concepts

• Strukturelle (qualitative) Hämoglobinvariante
• Veränderte Sauerstoffaffinität (Varianten mit hoher und niedriger Affinität)
• Instabiles Hämoglobin und Einschlusskörperchen (Heinz-Körperchen)-Bildung
• Variantenlöslichkeit und Polymerisation
• Hämoglobinelektrophorese und HPLC-Nachweis
• Klinisch stumme versus klinisch signifikante Varianten
• Hb C und Hb E als häufige Strukturvarianten

Mechanisms

Eine Mutation in einem Globingen kann Aminosäuren in einer Globinkette substituieren, deletieren oder verlängern, wodurch ein strukturell abnormales Hämoglobin entsteht. Die funktionelle Konsequenz hängt davon ab, wo die Veränderung auftritt. Substitutionen an Kontaktflächen können das Gleichgewicht zwischen den Zuständen hoher und niedriger Affinität verschieben, wodurch Varianten entstehen, die Sauerstoff zu fest binden oder zu leicht freisetzen. Veränderungen, die die Löslichkeit beeinflussen, können die Kristallisation oder Polymerisation fördern. Mutationen, die die Faltung der Globinkette oder ihre Bindung an Häm stören, führen zu instabilen Hämoglobinen: Die Kette denaturiert, präzipitiert als Einschlusskörperchen (Heinz-Körperchen), die an die Erythrozytenmembran gebunden sind, und die betroffenen Zellen werden vorzeitig entfernt, was zu einer hämolytischen Anämie führt. Da viele Positionen eine Substitution ohne funktionelle Auswirkungen tolerieren, sind die meisten Varianten klinisch stumm und werden zufällig bei der Hämoglobinanalyse entdeckt.

Clinical relevance

Hämoglobinvarianten werden routinemäßig bei der Hämoglobinelektrophorese und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) gefunden, und die Unterscheidung klinisch stummer Varianten von solchen, die einen veränderten Sauerstofftransport oder eine Hämolyse verursachen, ist Teil der Interpretation dieser Tests. Dieser Eintrag beschreibt die Klasse zu Referenz- und Bildungszwecken und ist keine Grundlage für eine individuelle Diagnose oder Behandlung.

Epidemiology

Hunderte von strukturellen Hämoglobinvarianten wurden katalogisiert, aber nur eine Handvoll kommt mit nennenswerter Populationsfrequenz vor. Hb C und Hb E sind insbesondere in Westafrika bzw. Südostasien verbreitet, wo, wie bei anderen Hämoglobinopathie-Allelen, ihre Häufigkeit der Malaria-Selektion zugeschrieben wird. Williams und Weatherall ordnen diese Varianten in die breitere, global verteilte Belastung durch erbliche Hämoglobinstörungen ein.

History

Nach der Anerkennung des Sichelzellhämoglobins als molekulare Krankheit ergaben Hämoglobinuntersuchungen mittels Elektrophorese einen wachsenden Katalog struktureller Varianten, von denen viele nach dem Ort ihrer Entdeckung benannt wurden. Perutz' kristallographische Arbeiten zur Hämoglobinstruktur lieferten den Rahmen für das Verständnis, wie spezifische Substitutionen die Sauerstoffbindung und -stabilität verändern, und die systematische Untersuchung instabiler Hämoglobine klärte, wie Denaturierung und Einschlusskörperchenbildung zu Hämolyse führen.

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Max Perutz
• Hermann Lehmann

Seminal works

• williams-weatherall-2012
• weatherall-2010

Frequently asked questions

Sind alle Hämoglobinvarianten schädlich?

Nein. Die meisten strukturellen Hämoglobinvarianten sind klinisch stumm und werden zufällig gefunden; nur solche, die die Sauerstoffaffinität, Löslichkeit oder Stabilität verändern, neigen dazu, klinische Auswirkungen zu verursachen.

Was macht ein Hämoglobin 'instabil'?

Ein instabiles Hämoglobin trägt eine Mutation, die die korrekte Faltung oder Häm-Bindung stört, sodass das Molekül denaturiert und in der roten Blutzelle als Einschlusskörperchen präzipitiert, wodurch die Überlebensdauer der Zelle verkürzt und möglicherweise eine hämolytische Anämie verursacht wird.