Enhancer, Silencer und Langstreckenregulation

Eukaryotische Gene werden nicht nur durch ihre benachbarten Promotoren kontrolliert, sondern auch durch distale regulatorische DNA-Elemente – Enhancer, die die Transkription erhöhen, und Silencer, die sie unterdrücken –, die über große genomische Distanzen wirken können. Durch die Bindung von Transkriptionsfaktoren und die physikalische Schleifenbildung zu ihren Zielpromotoren integrieren diese Elemente die Signale, die festlegen, wann und wo ein Gen exprimiert wird.

Definition

Enhancer und Silencer sind cis-regulatorische DNA-Elemente, die die Transkription von Zielgenen aus der Ferne und weitgehend unabhängig von ihrer Position oder Orientierung erhöhen bzw. verringern, indem sie regulatorische Proteine binden und den Promotor durch Chromatin-Schleifenbildung kontaktieren.

Scope

Dieses Thema behandelt die definierenden Eigenschaften von Enhancern und Silencern, die positions- und orientierungsunabhängige Natur der Enhancer-Aktivität, den Schleifenmechanismus, durch den distale Elemente Promotoren kontaktieren, das Konzept der Super-Enhancer in zellidentitätsbestimmenden Genen und die Rolle von Isolatoren bei der Abgrenzung regulatorischer Domänen. Es handelt sich um ein mechanistisches molekulares Thema und nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie kann ein regulatorisches Element ein Gen steuern, das weit entfernt auf dem Chromosom liegt?
• Was unterscheidet einen Enhancer von einem Promotor und einen Enhancer von einem Silencer?
• Wie wird die korrekte Enhancer-Promotor-Paarung erreicht und eingeschränkt?
• Warum werden einige Gene durch Enhancer-Cluster (Super-Enhancer) kontrolliert?

Key concepts

• Enhancer und Silencer
• Positions- und orientierungsunabhängige Wirkung
• Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen
• Enhancer-Promotor-Schleifenbildung
• Super-Enhancer
• Isolatoren und topologische Grenzen
• Gewebespezifische Genregulation

Key theories

Aktivierung durch Rekrutierung via Schleifenbildung

Distale Enhancer sollen wirken, indem sie Transkriptionsfaktoren binden, die Coaktivatoren und die Transkriptionsmaschinerie zum Promotor rekrutieren, wobei die Nähe durch Chromatin-Schleifenbildung hergestellt wird, was das Rekrutierungsprinzip auf die Langstreckenkontrolle ausdehnt.

Mechanisms

Enhancer sind DNA-Abschnitte, die gehäufte Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren tragen; einmal gebunden, rekrutieren diese Faktoren Coaktivator-Komplexe und Chromatin-Modifikatoren, und der Enhancer wird durch Schleifenbildung des dazwischenliegenden Chromatins in physikalischen Kontakt mit seinem Zielpromotor gebracht. Diese Schleifenbildung erklärt, wie ein Element über Zehn- oder Hunderte von Kilobasen und weitgehend unabhängig von seiner Orientierung wirken kann. Silencer arbeiten analog, rekrutieren aber repressive Faktoren. Einige Gene, die die Zellidentität definieren, werden durch dicht besetzte Enhancer-Cluster, sogenannte Super-Enhancer, gesteuert, die mit einer sehr hohen Transkriptionsleistung und Empfindlichkeit gegenüber Störungen verbunden sind. Isolator-Elemente und topologische Domänengrenzen schränken ein, welche Enhancer welche Promotoren erreichen können, und tragen so dazu bei, eine unangemessene Aktivierung benachbarter Gene zu verhindern. Die genomweite Kartierung von Faktorbindungen und Chromatinmarkierungen ermöglicht es nun, Enhancer im gesamten Genom vorherzusagen.

Clinical relevance

Varianten und Umlagerungen, die Enhancer und Silencer betreffen, können Gene fehlregulieren und zu Entwicklungsstörungen und Krebs beitragen, und die Super-Enhancer-Biologie gibt Aufschluss darüber, wie Zellidentitätsprogramme aufrechterhalten werden. Dieser Eintrag dient als Bildungshintergrund und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder therapeutische Entscheidungen.

History

Enhancer wurden erstmals in den frühen 1980er Jahren als virale und zelluläre Sequenzen definiert, die die Transkription unabhängig von Position oder Orientierung verstärkten. Die Rekrutierungssicht der Aktivierung und der Nachweis der Chromatin-Schleifenbildung etablierten, wie distale Elemente Promotoren erreichen; Übersichtsartikel von Bulger und Groudine (2011) sowie Shlyueva und Kollegen (2014) synthetisierten Enhancer-Eigenschaften und die genomweite Identifizierung, und Hnisz und Kollegen (2013) führten das Super-Enhancer-Konzept für Zellidentitäts- und Krankheitsgene ein.

Debates

Sind 'Super-Enhancer' eine eigenständige funktionelle Klasse oder ein quantitatives Extrem?

Es wird diskutiert, ob Super-Enhancer eine qualitativ eigenständige regulatorische Einheit darstellen oder lediglich das hochbesetzte Ende eines Kontinuums gewöhnlicher Enhancer, mit Implikationen dafür, wie die Enhancer-Aktivität gemessen und interpretiert werden sollte.

Key figures

• Mark Ptashne
• Mark Groudine
• Richard Young
• Alexander Stark

Seminal works

• bulger-groudine-2011
• hnisz-2013
• shlyueva-2014

Frequently asked questions

Wie kann ein Enhancer ein Gen regulieren, das weit entfernt auf der DNA liegt?

Das Chromatin zwischen dem Enhancer und seinem Zielpromotor bildet eine Schleife, wodurch beide in physikalische Nähe gebracht werden, sodass am Enhancer gebundene Faktoren auf den Promotor wirken können.

Was ist der Unterschied zwischen einem Enhancer und einem Promotor?

Ein Promotor ist die Stelle, an der die Transkription initiiert wird, unmittelbar stromaufwärts eines Gens; ein Enhancer ist ein distales Element, das die Transkription von einem Promotor erhöht und über große Entfernungen und in beiden Orientierungen wirken kann.