Gallensäuresynthese und enterohepatischer Kreislauf

Gallensäuren sind amphipathische Moleküle, die in der Leber aus Cholesterin synthetisiert werden und Nahrungsfette emulgieren sowie als Signalmoleküle fungieren. Nach ihrer Sekretion in die Galle und Freisetzung in den Darm wird der Großteil wieder resorbiert und zur Leber zurückgeführt – der enterohepatische Kreislauf –, sodass ein relativ kleiner Pool viele Male täglich mit geringem Nettoverlust zirkuliert.

Definition

Die Gallensäuresynthese ist die hepatische Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren durch enzymatische Wege, und der enterohepatische Kreislauf ist der Recycling-Kreislauf, durch den sezernierte Gallensäuren aus dem distalen Dünndarm resorbiert und zur Wiederverwendung in die Leber zurücktransportiert werden.

Scope

Das Thema umfasst die Umwandlung von Cholesterin in primäre Gallensäuren, Konjugation und Sekretion, intestinale Modifikation zu sekundären Gallensäuren, ileale und hepatische Resorption sowie die Rückkopplungsregulation, die den Gallensäurepool stabil hält. Es behandelt die Gallensäurephysiologie als grundlagenwissenschaftliche Basis für Gallenwegserkrankungen, nicht als klinisches Management.

Core questions

• Wie wird Cholesterin in primäre Gallensäuren umgewandelt, und welche Enzyme steuern die Rate?
• Wie werden Gallensäuren konjugiert, sezerniert und von Darmbakterien zu sekundären Gallensäuren modifiziert?
• Wie werden Gallensäuren resorbiert und zur Leber zurückgeführt, und wie wird die Poolgröße reguliert?
• Wie hält die Rückkopplung über nukleäre Rezeptoren die Gallensäuresynthese im Gleichgewicht?

Key concepts

• Klassische (neutrale) und alternative (saure) Synthesewege
• Cholesterin-7-alpha-Hydroxylase (CYP7A1) als geschwindigkeitsbestimmendes Enzym
• Primäre versus sekundäre Gallensäuren
• Konjugation mit Glycin und Taurin
• Ilealer apikaler natriumabhängiger Gallensäuretransporter (ASBT)
• Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) und FGF19-Rückkopplung
• Gallensäurepool und Recyclingfrequenz

Mechanisms

Im klassischen Weg initiiert die Cholesterin-7-alpha-Hydroxylase (CYP7A1) den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Umwandlung von Cholesterin in die primären Gallensäuren Cholsäure und Chenodesoxycholsäure; ein alternativer (saurer) Weg trägt ebenfalls dazu bei. Gallensäuren werden an Glycin oder Taurin konjugiert, über die kanalikuläre Membran in die Galle sezerniert und in den Darm abgegeben, wo Bakterien sie dekonjugieren und dehydroxylieren zu sekundären Gallensäuren wie Desoxycholsäure und Lithocholsäure. Der apikale natriumabhängige Gallensäuretransporter im terminalen Ileum nimmt den Großteil des Pools wieder auf, der über das Pfortaderblut zur Leber zurückkehrt. Gallensäuren wirken als Liganden für den nukleären Rezeptor FXR, der – zusammen mit der intestinalen FGF19-Signalgebung – CYP7A1 reprimiert und so die weitere Synthese begrenzt, wodurch ein stabiler Pool aufrechterhalten wird, der mehrmals pro Mahlzeit recycelt wird.

Clinical relevance

Die Gallensäurephysiologie liegt den cholestatischen Syndromen, der Gallensäurediarrhö nach Ileumerkrankung oder -resektion und der Gallensteinbildung zugrunde und ist das Ziel gallensäurebasierter und FXR-gerichteter Therapien. Dieser Eintrag erklärt die normale Biologie, die diese Zustände stören; es handelt sich um Referenzmaterial und leitet keine individuelle Diagnose oder Behandlung an.

History

Die Strukturen der wichtigsten Gallensäuren wurden im frühen 20. Jahrhundert aufgeklärt, eine Arbeit, für die Heinrich Wieland Anerkennung erhielt, und das Konzept eines enterohepatischen Kreislaufs mit hepatischer Wiederaufnahme intestinal absorbierter Gallensäuren wurde in der Mitte des Jahrhunderts physiologisch entwickelt. Die spätere Identifizierung von CYP7A1 als geschwindigkeitsbestimmendem Enzym und von FXR als Gallensäurerezeptor verband den Weg mit seiner Rückkopplungsregulation.

Seminal works

• russell-2003
• chiang-2009
• dawson-2009

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen primären und sekundären Gallensäuren?

Primäre Gallensäuren (Cholsäure und Chenodesoxycholsäure) werden direkt aus Cholesterin in der Leber synthetisiert, während sekundäre Gallensäuren (wie Desoxycholsäure und Lithocholsäure) entstehen, wenn Darmbakterien die primären Säuren chemisch modifizieren.

Wie verhindert der Körper, dass der Gallensäurepool erschöpft wird?

Etwa fünfundneunzig Prozent der sezernierten Gallensäuren werden im terminalen Ileum resorbiert und über den enterohepatischen Kreislauf zur Leber zurückgeführt, sodass die Leber nur so viel synthetisieren muss, wie nötig ist, um den geringen Anteil zu ersetzen, der im Stuhl verloren geht.