Autophagie und Makroautophagie

Autophagie ist ein konservierter kataboler Prozess, bei dem eine Zelle ihre eigenen zytoplasmatischen Bestandteile – geschädigte Organellen, Proteinaggregate und das gesamte Zytosol – sequestriert und zur Degradation und zum Recycling an das Lysosom liefert. Die Makroautophagie, die primäre und am besten untersuchte Form, umschließt die Fracht in einem doppelmembranigen Autophagosom, das mit dem Lysosom fusioniert. Als adaptive Reaktion auf Nährstoffstress und als Qualitätskontrollmechanismus fördert die Autophagie das Überleben der Zelle, sie überschneidet sich jedoch auch mit Zellsterbepfaden und Krankheiten.

Definition

Autophagie ist ein lysosomabhängiger kataboler Prozess, bei dem Zellen ihre eigenen Komponenten abbauen und recyceln; bei der Makroautophagie wird zytoplasmatische Fracht in einem doppelmembranigen Autophagosom eingeschlossen, das zur Degradation mit dem Lysosom fusioniert.

Scope

Dieses Thema behandelt die Schritte der Makroautophagie (Induktion, Nukleation, Autophagosomenbildung und lysosomale Fusion), die metabolischen Signale, die sie regulieren (insbesondere mTOR und AMPK), ihre Rolle bei der zellulären Hauswirtschaft und dem Überleben unter Stress sowie ihre Relevanz für Alterung und Krankheit. Es unterscheidet die vorherrschende Überlebensfunktion der Autophagie von ihrer umstritteneren Rolle beim Zelltod, die sie mit den Themen Apoptose und Nekrose verbindet.

Core questions

• Wie wird ein Autophagosom gebildet und zum Lysosom transportiert?
• Welche Nährstoff- und Energiesignale schalten die Autophagie ein und aus?
• Wie dient die Autophagie als Qualitätskontroll- und Überlebensmechanismus?
• Wann unterstützt die Autophagie das Zellüberleben und wann trägt sie zum Zelltod bei?

Key concepts

• Makroautophagie
• Autophagosom und Autolysosom
• ATG (Autophagie-bezogene) Gene
• mTOR-Signalweg
• AMPK-Energiesensorik
• Selektive Autophagie (z.B. Mitophagie)
• Zytoprotektive versus zytotoxische Autophagie

Mechanisms

Die Makroautophagie verläuft in Stadien: Eine Isolationsmembran (Phagophor) nukleiert, elongiert und schließt sich um die Fracht, um ein doppelmembraniges Autophagosom zu bilden, das dann mit einem Lysosom fusioniert, um ein Autolysosom zu bilden, wo die Inhalte abgebaut und die Bausteine recycelt werden. Der Prozess wird durch Autophagie-bezogene (ATG) Proteine gesteuert und durch den Nährstoff- und Energiestatus moduliert: Der mTOR-Komplex unterdrückt die Autophagie, wenn Nährstoffe im Überfluss vorhanden sind, während der Energiesensor AMPK sie unter Energiestress aktiviert, sodass Hunger oder Stress eine koordinierte Zunahme der Selbstverdauung bewirken. Selektive Formen zielen auf spezifische Fracht ab, wie z.B. geschädigte Mitochondrien (Mitophagie), was der Qualitätskontrolle dient. Durch die Beseitigung von Aggregaten und dysfunktionalen Organellen und durch die Freisetzung von Nährstoffen fördert die Autophagie im Allgemeinen das Überleben, aber exzessive oder dysregulierte Autophagie kann auch den Zelltod begleiten oder dazu beitragen.

Clinical relevance

Autophagie ist an einer Vielzahl von Erkrankungen beteiligt, darunter neurodegenerative Erkrankungen, bei denen eine beeinträchtigte Clearance von Proteinaggregaten zur Pathologie beiträgt, Infektionen und Immunität sowie Krebs, wo sie je nach Kontext entweder schützend oder tumorzellfördernd wirken kann. Sie ist auch mit dem Altern verbunden. Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen als Referenz und enthält keine diagnostischen Kriterien oder Behandlungsempfehlungen.

Evidence & guidelines

Das Verständnis der Autophagie beruht auf molekulargenetischen und zellbiologischen Erkenntnissen, die in wichtigen Übersichtsartikeln zusammengefasst sind; die Identifizierung der ATG-Gene und die Aufklärung des Signalwegs wurden 2016 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an Yoshinori Ohsumi gewürdigt.

History

Der lysosomale Abbau zellulärer Inhalte wurde erstmals von Christian de Duve beschrieben, der in den 1960er Jahren den Begriff Autophagie prägte. Die molekulare Maschinerie blieb bis zu Yoshinori Ohsumis Hefe-Gen-Screenings in den 1990er Jahren unklar, die die Autophagie-bezogenen (ATG) Gene identifizierten. Diese Arbeit wurde 2016 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet und eröffnete das Feld für die Untersuchung der Rolle der Autophagie bei Entwicklung, Immunität, Neurodegeneration, Krebs und Alterung.

Debates

Tötet Autophagie Zellen oder schützt sie sie?

Autophagie ist überwiegend ein Überlebensmechanismus, aber in einigen Fällen begleitet eine ausgeprägte autophagische Aktivität absterbende Zellen, was die ungelöste Frage aufwirft, ob der 'autophagische Zelltod' ein echter Todesweg oder hauptsächlich ein gescheiterter Überlebensversuch ist.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Beth Levine
• Daniel Klionsky
• Guido Kroemer
• Noboru Mizushima

Seminal works

• mizushima-2008
• levine-kroemer-2008
• dikic-elazar-2018

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Autophagie und Apoptose?

Apoptose ist ein reguliertes Zellsterbeprogramm, das die Zelle abbaut, während Autophagie primär ein kataboler Recyclingprozess ist, der Zellen hilft, Stress zu überleben; die beiden Signalwege sind miteinander verbunden und können sich gegenseitig beeinflussen, aber Autophagie ist nicht per se ein Todesmechanismus.

Was bedeutet Makroautophagie im Gegensatz zur Autophagie im Allgemeinen?

Autophagie ist ein Oberbegriff für mehrere Wege des lysosomalen Selbstabbaus; Makroautophagie ist die Hauptform, bei der ein doppelmembraniges Autophagosom Fracht umschließt und an das Lysosom liefert, im Gegensatz zur Mikroautophagie und Chaperon-vermittelten Autophagie.