Thrombozytenaggregationshemmer

Thrombozytenaggregationshemmer hemmen die Thrombozytenaktivierung und -aggregation, die primären Hämostaseprozesse, die die arterielle Thrombose vorantreiben. Die Hauptklassen wirken an verschiedenen Punkten des Thrombozytenaktivierungsweges: Aspirin blockiert irreversibel die Thromboxansynthese, die P2Y12-Inhibitoren blockieren die ADP-vermittelte Amplifikation, und die Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren blockieren den letzten gemeinsamen Schritt der Fibrinogen-vermittelten Aggregation. Sie sind der Eckpfeiler der Behandlung und Prävention atherothrombotischer arterieller Erkrankungen.

Definition

Thrombozytenaggregationshemmer sind Medikamente, die die Thrombozytenaktivierung und -aggregation unterdrücken, indem sie die Thromboxan-A2-Synthese, den Thrombozyten-ADP-(P2Y12)-Rezeptor oder das Glykoprotein-IIb/IIIa-Integrin hemmen, wodurch die Thrombozyten-getriebene (arterielle) Thrombusbildung reduziert wird.

Scope

Dieser Eintrag behandelt den Thrombozytenaktivierungsweg als Medikamentenziel, die wichtigsten Thrombozytenaggregationshemmer-Klassen und ihre Mechanismen sowie das Konzept der dualen Thrombozytenaggregationshemmung, die Aspirin mit einem P2Y12-Inhibitor kombiniert. Es handelt sich um eine Referenzbeschreibung der Medikamentenklasse und nicht um Dosierungs- oder Behandlungsrichtlinien.

Core questions

• Wie werden Thrombozyten aktiviert, und welche Schritte dieses Weges werden von Thrombozytenaggregationshemmern gehemmt?
• Wie unterscheidet sich die irreversible Hemmung der Cyclooxygenase durch Aspirin von reversiblen thrombozytenaggregationshemmenden Mechanismen?
• Was unterscheidet die P2Y12-Inhibitoren voneinander hinsichtlich Reversibilität und Metabolismus?
• Warum werden Aspirin und ein P2Y12-Inhibitor bei arteriellen Erkrankungen häufig als duale Thrombozytenaggregationshemmung kombiniert?

Key concepts

• Thrombozytenadhäsion, -aktivierung und -aggregation
• Thromboxan A2 und Cyclooxygenase-1-Hemmung
• Irreversible (Aspirin) versus reversible Hemmung
• P2Y12 (ADP)-Rezeptor-Antagonismus
• Glykoprotein IIb/IIIa-Integrin und letzter gemeinsamer Weg
• Duale Thrombozytenaggregationshemmung
• Atherothrombose und plättchenreiche arterielle Thromben

Mechanisms

Thrombozyten haften an exponiertem Subendothel, werden aktiviert und aggregieren über Fibrinogenbrücken zwischen Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptoren; die Aktivierung wird durch freigesetzte Mediatoren, einschließlich Thromboxan A2 und ADP, verstärkt. Davi und Patrono beschreiben, wie dieser Prozess der Atherothrombose zugrunde liegt. Aspirin acetyliert Cyclooxygenase-1 irreversibel, wodurch die Thrombozyten-Thromboxan-A2-Produktion für die Lebensdauer der Thrombozyten aufgehoben wird, was Patrono und Kollegen als Grundlage für niedrig dosiertes Aspirin darlegten. Die P2Y12-Inhibitoren blockieren den ADP-Rezeptor, der die Aktivierung verstärkt: Clopidogrel und Prasugrel sind Thienopyridin-Prodrugs, die irreversibel binden, während Ticagrelor reversibel bindet und keine metabolische Aktivierung erfordert. Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren blockieren den letzten gemeinsamen Integrin-Schritt der Aggregation. Da diese Mechanismen teilweise komplementär sind, werden Aspirin und ein P2Y12-Inhibitor häufig als duale Thrombozytenaggregationshemmung kombiniert.

Clinical relevance

Thrombozytenaggregationshemmer sind zentral für die Prävention und Behandlung atherothrombotischer Ereignisse wie akuter Koronarsyndrome und ischämischer Schlaganfälle, und ihre Anwendung ist in den ACCP-Leitlinien zur Thrombozytenaggregationshemmung zusammengefasst. Dieser Eintrag erklärt, wie die Klasse wirkt und wie sich ihre Mitglieder unterscheiden; es handelt sich um eine Referenzbildung und nicht um eine Grundlage für Dosierungs- oder individuelle Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Aspirin und die P2Y12-Inhibitoren gehören zu den am häufigsten verwendeten kardiovaskulären Medikamenten. Wie bei Antikoagulanzien sind Blutungen die Hauptnebenwirkung, und das Gleichgewicht zwischen ischämischem Nutzen und Blutungsrisiko, insbesondere bei der dualen Thrombozytenaggregationshemmung, ist ein wiederkehrendes Thema in der Studien- und Leitlinienliteratur.

History

Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Aspirin durch Cyclooxygenase-Hemmung wurde in den frühen 1970er Jahren aufgeklärt, wodurch der erste weit verbreitete Thrombozytenaggregationshemmer etabliert wurde. Die Thienopyridine, Ticlopidin und dann Clopidogrel, führten die P2Y12-Rezeptorblockade ein, und Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren folgten für akute Situationen. Neuere P2Y12-Inhibitoren wie Prasugrel und das reversible, nicht-Prodrug Ticagrelor, die in Studien, einschließlich der Arbeit von Wallentin und Kollegen, gegen Clopidogrel evaluiert wurden, erweiterten die Klasse bei akuten Koronarsyndromen.

Debates

Wie sollte der Nutzen einer intensivierten Thrombozytenaggregationshemmung gegen Blutungen abgewogen werden?

Potentere oder kombinierte thrombozytenaggregationshemmende Therapien reduzieren ischämische Ereignisse, erhöhen aber Blutungen, und wie dieser Kompromiss abgewogen werden sollte, einschließlich der Wahl und Dauer der dualen Thrombozytenaggregationshemmung, ist ein fortwährender Schwerpunkt der Studien- und Leitlinienliteratur.

Key figures

• Carlo Patrono
• Giovanni Davi
• Lars Wallentin
• John Eikelboom

Seminal works

• patrono-2005
• davi-2007
• wallentin-2009

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich ein Thrombozytenaggregationshemmer von einem Antikoagulans?

Thrombozytenaggregationshemmer hemmen die Thrombozytenaktivierung und -aggregation, den primären Hämostaseschritt, der plättchenreiche arterielle Thromben antreibt, während Antikoagulanzien auf die Gerinnungskaskade und die Fibrinbildung wirken. Die beiden Klassen zielen auf unterschiedliche Arme der Hämostase ab.

Warum ist die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Aspirin bei niedrigen Dosen langanhaltend?

Aspirin inaktiviert die Cyclooxygenase-1 in den Thrombozyten irreversibel, und da Thrombozyten keine neuen Enzyme synthetisieren können, bleibt der Verlust der Thromboxanproduktion für die Lebensdauer der Thrombozyten bestehen, bis neue Thrombozyten gebildet werden.