Antimetaboliten: Purin- und Pyrimidinanaloga

Purin- und Pyrimidin-Antimetaboliten sind Krebsmedikamente, die den natürlichen Basen und Nukleosiden von DNA und RNA nachempfunden sind. Indem sie diese Bausteine imitieren, hemmen sie die Enzyme der Nukleotidsynthese oder werden als defekte Substrate in Nukleinsäuren eingebaut, wodurch die Zellteilung gestoppt wird. Es handelt sich um klassische S-Phasen-aktive Wirkstoffe, die ihre größte Wirkung auf Zellen entfalten, die aktiv DNA synthetisieren.

Definition

Purin- und Pyrimidin-Antimetaboliten sind strukturelle Analoga der natürlichen Nukleobasen oder Nukleoside, die Enzyme der Nukleotid-Biosynthese kompetitiv hemmen oder fehlerhaft in DNA oder RNA eingebaut werden, wodurch die Nukleinsäuresynthese und -funktion gestört wird.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die beiden Hauptfamilien von Nukleobasen-Antimetaboliten, Pyrimidin- und Purinanaloga, ihre allgemeinen Mechanismen der kompetitiven Hemmung und des fehlerhaften Einbaus sowie ihre charakteristische Zellzyklusabhängigkeit. Es handelt sich um ein pharmakologisches Referenzthema und behandelt nicht die Dosierung, Auswahl oder Verabreichung spezifischer Medikamente.

Core questions

• Wie stört ein Basen- oder Nukleosidanalogon die Nukleinsäuresynthese?
• Was unterscheidet Pyrimidinanaloga mechanistisch von Purinanaloga?
• Warum sind diese Wirkstoffe in der S-Phase am aktivsten?
• Wie führt der fehlerhafte Einbau in DNA oder RNA zu Zytotoxizität?
• Welche allgemeinen Mechanismen liegen der Resistenz gegenüber Antimetaboliten zugrunde?

Key concepts

• Kompetitive Enzyminhibition
• Fehlerhafter Einbau in DNA oder RNA
• Pyrimidinanaloga
• Purinanaloga
• Thymidylatsynthase-Hemmung
• S-Phasen-Spezifität
• Pro-Drug-Aktivierung

Mechanisms

Antimetaboliten wirken, indem sie physiologische Metaboliten imitieren. Pyrimidinanaloga wie Fluorpyrimidine werden intrazellulär in aktive Nukleotide umgewandelt, die die Thymidylatsynthase hemmen, wodurch der Zelle das für die DNA-Synthese benötigte Thymidylat entzogen wird, und können auch in RNA und DNA eingebaut werden, um deren Funktion zu stören. Purinanaloga werden ebenfalls zu Nukleotiden aktiviert, die die Purinbiosynthese hemmen oder als fehlerhafte Substrate in Nukleinsäuren eingebaut werden. Da diese Effekte auf die DNA-Replikation konvergieren, sind die Wirkstoffe für Zellen in der S-Phase am tödlichsten, was sie zellzyklusspezifisch macht. Die Zytotoxizität resultiert sowohl aus der Erschöpfung essentieller Nukleotide als auch aus der strukturellen Schädigung neu gebildeter DNA und RNA. Resistenzen können sich durch veränderte Arzneimittelaktivierung oder -katabolismus, Veränderungen der Zielenzymspiegel und erweiterte Nukleotidpools entwickeln, die das Analogon verdünnen (Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Antimetaboliten sind wichtige Bestandteile der Behandlung einer Reihe von soliden Tumoren und Leukämien und kommen in vielen Kombinationsschemata zum Einsatz. Ihre S-Phasen-Abhängigkeit beeinflusst die Konzeption der Behandlungspläne. Dieses Thema erläutert den pharmakologischen Mechanismus dieser Substanzklasse zu Bildungszwecken und stellt keine Behandlungsanleitung dar.

Evidence & guidelines

Die Mechanismen der Nukleobasen-Antimetaboliten sind gut charakterisierte Lehrbuchpharmakologie, die in Referenzen wie Goodman & Gilman und in fokussierten mechanistischen Übersichten detailliert beschrieben werden. Die Fluorpyrimidin-Übersicht von Longley und Kollegen ist eine weithin zitierte Darstellung, wie ein Pyrimidinanalogon die Thymidylatsynthase hemmt und in Nukleinsäuren eingebaut wird (Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005).

History

Die Antimetaboliten-Chemotherapie begann Mitte des 20. Jahrhunderts mit der Erkenntnis, dass Analoga natürlicher Metaboliten teilenden Zellen essentielle Bausteine entziehen könnten. Purinanaloga, die von George Hitchings und Gertrude Elion entwickelt wurden, und das spätere Design von Fluorpyrimidinen erweiterten die Strategie auf Leukämien und solide Tumoren und etablierten diese Substanzklasse neben den Alkylantien als eine Säule der zytotoxischen Therapie (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• longley-2003
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Warum sind Antimetaboliten am wirksamsten gegen Zellen in der S-Phase?

Da sie die Synthese oder die Integrität der DNA stören, entfalten sie ihre größte Wirkung, wenn die Zelle während der S-Phase aktiv ihre DNA repliziert, was sie zu zellzyklusspezifischen Wirkstoffen macht.

Was bedeutet fehlerhafter Einbau?

Es bezieht sich darauf, dass ein Analogon fälschlicherweise für eine normale Base oder ein Nukleotid gehalten und in DNA oder RNA eingebaut wird, wo seine abnormale Struktur die Funktion und Stabilität der Nukleinsäure stört.