Additive und supra-additive Effekte

Ein additiver Effekt ist der Richtwert für das Ausbleiben einer Wechselwirkung: Der kombinierte Effekt zweier Medikamente entspricht genau dem, was ihre individuellen Beiträge vorhersagen. Ein supra-additiver Effekt übertrifft diese Vorhersage. Da „additiv“ eine Vorhersage und keine einzelne beobachtbare Zahl ist, erfordert die Definition von Additivität ein Referenzmodell, und die beiden klassischen Modelle, die Loewe-Dosisadditivität und die Bliss-Unabhängigkeit, können unterschiedliche Baselines ergeben.

Definition

Ein additiver Effekt ist ein kombinierter Medikamenteneffekt, der dem entspricht, was ein Referenzmodell ohne Wechselwirkung aus den individuellen Effekten der Medikamente vorhersagt; ein supra-additiver Effekt ist einer, der diese Vorhersage übertrifft und eine Synergie unter dem gewählten Modell anzeigt.

Scope

Dieses Thema behandelt die Bedeutung von Additivität und Supra-Additivität, die beiden wichtigsten Referenzmodelle, die die additive Baseline definieren (Loewe-Additivität und Bliss-Unabhängigkeit), und wie beobachtete Kombinationen anhand dieser Baseline unter Verwendung des Isobologramms, des Interaktionsindex und des Kombinationsindex verglichen werden. Es handelt sich um eine Referenz der quantitativen Pharmakologie und behandelt keine spezifischen therapeutischen Kombinationen oder Dosen.

Core questions

• Was bedeutet „additiv“, und warum erfordert es ein Referenzmodell?
• Wie unterscheiden sich die Loewe-Dosisadditivität und die Bliss-Unabhängigkeit?
• Wann ist die Dosisadditivität die geeignete Baseline?
• Wie wird eine supra-additive (synergistische) Abweichung erkannt und gemessen?
• Was zeigt ein Interaktionsindexwert an?

Key concepts

• Additivität als Baseline ohne Wechselwirkung
• Loewe-Dosisadditivität
• Bliss-Unabhängigkeit
• Linie der Additivität
• Interaktionsindex
• Supra-Additivität (Synergie) versus Infra-Additivität
• Referenzmodellabhängigkeit

Key theories

Loewe-Dosisadditivität

Behandelt zwei Medikamente als Verdünnungen voneinander, die einen gemeinsamen Mechanismus teilen; Additivität ist die Linie, die die äquieffektiven Dosen jedes einzelnen Medikaments verbindet, und der Interaktionsindex misst die Abweichung davon.

Bliss-Unabhängigkeit

Behandelt Medikamente als unabhängig voneinander auf dasselbe Ergebnis wirkend, sodass der erwartete kombinierte fraktionelle Effekt durch probabilistische Unabhängigkeit berechnet wird; Abweichungen definieren Synergie oder Antagonismus unter dieser Annahme.

Mechanisms

Additivität ist eine Vorhersage, die von einem Referenzmodell generiert und dann mit dem beobachteten kombinierten Effekt verglichen wird. Unter der Loewe-Dosisadditivität wird angenommen, dass zwei Medikamente so wirken, als wären sie derselbe Wirkstoff mit unterschiedlichen Potenzen; die Kombination ist additiv, wenn das Erreichen eines bestimmten Effekts Dosen verwendet, die genau auf der Isobole liegen, die die äquieffektive Dosis jedes Medikaments verbindet. Tallaridas Interaktionsindex drückt aus, wie weit die beobachtete Kombination von dieser Linie entfernt ist, wobei Werte unter eins eine Supra-Additivität anzeigen. Unter der Bliss-Unabhängigkeit wird angenommen, dass die Medikamente unabhängig voneinander wirken, und der erwartete kombinierte Effekt ergibt sich aus der Multiplikation ihrer Nicht-Effekt-Fraktionen. Die Wahl des Modells ist wichtig, da dieselben Daten unter einem Modell additiv und unter dem anderen supra-additiv sein können; die Loewe-Additivität ist im Allgemeinen die geeignete Baseline, wenn die Medikamente einen gemeinsamen Mechanismus haben.

Clinical relevance

Die Unterscheidung einer lediglich additiven Kombination von einer tatsächlich supra-additiven Kombination ist die Grundlage dafür, wie Evidenz für Kombinationen gelesen wird, einschließlich Evidenz für verstärkte therapeutische oder unerwünschte Wirkungen. Dieser Eintrag ist eine konzeptionelle Referenz für diese Unterscheidung und liefert keine Empfehlungen für Kombinationen, Dosierungen oder Behandlungen.

Evidence & guidelines

Die unterstützende Evidenz ist methodologischer Natur: Tallaridas Arbeiten zum Interaktionsindex und zur Isobole (2002, 2011, 2012) und Chous Kombinationsindex-Framework (2006) definieren, wie Additivität spezifiziert und wie supra-additive Abweichungen quantifiziert werden. Dies sind analytische Referenzmethoden, keine klinischen Leitlinien.

History

Loewes isobolographisches Konzept der Dosisadditivität und Bliss' Unabhängigkeitskriterium, beide in der ersten Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts formuliert, lieferten die beiden dauerhaften Definitionen einer additiven Baseline. Tallarida gab später dem Interaktionsindex eine statistische Grundlage, und Chou und Talalays Median-Effekt-Ansatz bettete die Additivität in ein Kombinationsindex-Framework ein, das die Dosis-Wirkungs-Kurve umspannt.

Debates

Welches Referenzmodell definiert „additiv“?

Loewe-Dosisadditivität und Bliss-Unabhängigkeit basieren auf unterschiedlichen Annahmen (gemeinsamer versus unabhängiger Mechanismus) und können dieselbe Kombination unterschiedlich klassifizieren; es gibt keine einzige universell korrekte Baseline, daher muss die Modellwahl begründet werden.

Key figures

• Sigmund Loewe
• C. I. Bliss
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou

Seminal works

• chou-2006
• tallarida-2002
• tallarida-2012

Frequently asked questions

Ist „additiv“ dasselbe wie „keine Wechselwirkung“?

Ja, im technischen Sinne: Ein additiver Effekt ist der Effekt, der vorhergesagt wird, wenn die Medikamente am Wirkort nicht interagieren. Ob eine Kombination als additiv zählt, hängt davon ab, welches Referenzmodell ohne Wechselwirkung angewendet wird.

Warum können zwei Analysten unterschiedlicher Meinung darüber sein, ob eine Kombination synergistisch ist?

Weil Synergie relativ zu einer additiven Baseline definiert ist und die Loewe- und Bliss-Modelle unterschiedliche Baselines ergeben können. Eine Kombination, die unter einem Modell supra-additiv ist, kann unter dem anderen additiv sein.