Alternative årsager og differentialdiagnostik

Inden en bivirkning kan tilskrives et lægemiddel, skal konkurrerende forklaringer — den underliggende sygdom, komorbiditeter, andre lægemidler og tilfældighed — overvejes og, hvor det er muligt, udelukkes. Styrken af enhver kausalitetsvurdering afhænger i høj grad af, hvor overbevisende disse alternative årsager er blevet udelukket.

Definition

Udelukkelse af alternative årsager er det kriterium, at en bivirkning med større sikkerhed kan tilskrives et lægemiddel, når patientens sygdom, samtidige lægemidler, komorbiditeter og tilfældighed er vurderet og fundet usandsynlige som forklaring på hændelsen, og med mindre sikkerhed, når sådanne forklaringer stadig er plausible.

Scope

Dette opslag beskriver differentialdiagnostikkens rolle i kausalitetsvurdering: hvilke typer alternative forklaringer der skal afvejes, hvordan deres tilstedeværelse reducerer den sandsynlighed, der tillægges lægemidlet, og hvorfor ufuldstændig information så ofte begrænser den endelige vurdering. Det er en metodologisk reference og ikke vejledning til diagnosticering af den enkelte patient.

Core questions

• Hvilke kategorier af alternative forklaringer skal overvejes for en mistænkt bivirkning?
• Hvordan ændrer tilstedeværelsen af en plausibel alternativ årsag den sandsynlighed, der tillægges lægemidlet?
• Hvordan adskilles bidragene fra samtidige lægemidler fra det mistænkte præparat?
• Hvorfor tvinger manglende information om alternativer så ofte til en ikke-konkluderende vurdering?

Key concepts

• Differentialdiagnostik af bivirkninger
• Underliggende sygdom som konkurrerende årsag
• Komorbiditeter og sygdommens naturlige forløb
• Samtidige lægemidler og lægemiddelinteraktioner
• Confounding by indication (forvekslingsbias ved indikation)
• Tilfældighed og tilfældig sammenhæng
• Manglende informations effekt på vurderingen

Mechanisms

En kausalitetsvurdering afvejer det mistænkte lægemiddel mod enhver plausibel forklaring, der ikke involverer lægemidlet. Patientens underliggende sygdom eller dennes naturlige progression kan frembyde det samme kliniske billede; komorbiditeter og interkurrente sygdomme kan gribe ind; andre lægemidler, der tages på samme tid, kan være den egentlige agens eller kan interagere med det mistænkte præparat; og nogle tilsyneladende sammenhænge er ganske enkelt tilfældige. Confounding by indication (forvekslingsbias ved indikation) er en særlig faldgrube, idet den tilstand, der gav anledning til ordinationen, i sig selv kan forårsage hændelsen. Når der fortsat foreligger en troværdig alternativ forklaring, falder den sandsynlighed, der tilskrives lægemidlet; når alternativer er søgt og udelukket, stiger den. Fordi indberetninger ofte mangler de data, der er nødvendige for at vurdere disse konkurrerende årsager, ender vurderinger ofte i mellemliggende eller ikke-klassificerbare kategorier (Naranjo 1981; Karch & Lasagna 1977).

Clinical relevance

Det er afgørende at vurdere, om alternative årsager er tilstrækkeligt udelukket, ved fortolkning af kasuistikker og signaler, idet en overset konkurrerende forklaring kan oppuste eller nedtone en tilsyneladende lægemiddeleffekt. Opslaget beskriver, hvordan alternativer afvejes som en del af evidensvurderingen, og udgør ikke et grundlag for individuelle diagnose- eller behandlingsbeslutninger.

Evidence & guidelines

Strukturerede redskaber inkorporerer eksplicit alternative årsager: Naranjo-algoritmen spørger, om andre faktorer kan have frembragt reaktionen (Naranjo 1981), og operationelle definitioner af bivirkninger kræver, at hændelsen ikke fuldt ud kan forklares ved sygdom eller anden behandling (Karch & Lasagna 1977; Edwards & Aronson 2000). Systematisk gennemgang har vist, at inkonsekvent håndtering af alternative årsager er en af grundene til, at forskellige metoder når til forskellige konklusioner i samme sag (Hutchinson & Lane 1989).

History

Anerkendelsen af, at sygdom og samtidige behandlinger kan efterligne lægemiddeleffekter, er iboende i klinisk diagnostik, og formaliseringen af bivirkningsvurdering i 1970'erne gjorde udelukkelse af alternative årsager til et eksplicit kriterium. Karch og Lasagna indarbejdede det i deres operationelle definition, og Naranjosalgoritmen fra 1981 scorede det direkte, hvorved differentialdiagnostik blev en fast komponent i kausalitetsvurdering.

Debates

Hvor aggressivt bør alternative årsager efterforskes, inden en hændelse tilskrives et lægemiddel?

At kræve udtømmende udelukkelse af alle konkurrerende årsager kan gøre de fleste spontane indberetninger ikke-klassificerbare, mens accept af svag udelukkelse oppuster tilsyneladende lægemiddeleffekter; den inkonsekvente behandling af alternativer på tværs af metoder er en anerkendt kilde til deres indbyrdes uenighed og begrænsede reproducerbarhed.

Key figures

• Cesar A. Naranjo
• Fred E. Karch
• Louis Lasagna
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• naranjo-1981
• karch-lasagna-1977

Frequently asked questions

Hvorfor skal alternative årsager overvejes i kausalitetsvurdering?

Fordi den underliggende sygdom, komorbiditeter, andre lægemidler og tilfældighed kan frembryde den samme hændelse som et lægemiddel, afhænger styrken af en kausalitetsvurdering af, hvor godt disse konkurrerende forklaringer er afvejet og udelukket.

Hvad er confounding by indication i denne sammenhæng?

Det er den situation, hvor den tilstand, der førte til ordination af lægemidlet, i sig selv er årsagen til bivirkningshændelsen, så lægemidlet kan synes ansvarligt, mens den underliggende sygdom er den reelle forklaring.