Lægemiddelbivirkninger og farmakogenomik

Lægemiddelbivirkninger er utilsigtede og skadelige reaktioner på lægemidler givet i normale doser, og de tegner sig for en væsentlig andel af hospitalsindlæggelser og morbiditet under indlæggelse. Farmakogenomik studerer, hvordan nedarvede variationer i gener, der styrer lægemiddelmetabolisme, -transport, -mål og immunologisk genkendelse, afgør, hvem der udvikler disse reaktioner, og giver dermed en genetisk forklaring på visse reaktioner, der tidligere blev betragtet som uforudsigelige.

Definition

Lægemiddelbivirkninger og farmakogenomik er studiet af, hvordan genetisk variation bidrager til skadelige, utilsigtede reaktioner på lægemidler, spændende over dosisafhængige (type A) og idiosynkratiske eller immunmedierede (type B) reaktioner samt de arvelige faktorer, der påvirker risikoen herfor.

Scope

Dette område orienterer læseren om skæringspunktet mellem lægemiddelsikkerhed og human genetik: byrden og klassifikationen af lægemiddelbivirkninger, HLA-alleler der disponerer for alvorlige immunmedierede reaktioner, farmakodynamiske og farmakokinetiske genvarianter der ændrer eksponering og virkning, idiosynkratiske reaktioner, genotype-modulerede lægemiddelinteraktioner samt kemisk reaktive metabolitters rolle. Det er en referencebaseret og uddannelsesmæssig oversigt over, hvordan genetiske faktorer bidrager til lægemiddeltoksicitet, og udgør ikke vejledning til ordinering eller individuel patienthåndtering.

Sub-topics

• Genetic Risk Factors for Adverse Reactions
• HLA-Associated Severe Adverse Reactions
• Idiosyncratic Drug Reactions
• Pharmacogenomics of Drug Interactions
• Reactive Metabolites and Toxicity

Core questions

• Hvilke lægemiddelbivirkninger har et identificerbart genetisk grundlag, og hvilke forbliver uforklarede?
• Hvordan øger HLA-alleler og varianter i lægemiddelmetaboliserende enzymer risikoen for specifikke reaktioner?
• Hvornår kan genetisk information meningsfuldt adskille dosisafhængig fra idiosynkratisk toksicitet?
• Hvordan forbinder reaktive metabolitter og immunaktivering genotype med klinisk skade?

Key concepts

• Type A (dosisafhængige) versus type B (idiosynkratiske) bivirkninger
• Farmakokinetisk versus farmakodynamisk genetisk variation
• HLA-associerede immunmedierede reaktioner
• Dannelse af reaktive metabolitter og bioaktivering
• Genotype-modulerede lægemiddelinteraktioner
• Prædiktiv genetisk screening og klinisk implementering

Mechanisms

Genetiske bidrag til lægemiddelbivirkninger virker via flere veje. Varianter i lægemiddelmetaboliserende enzymer og transportproteiner ændrer systemisk eksponering, så langsomme metabolisatorer ophober modersubstans eller aktive metabolitter og udvikler koncentrationsafhængig toksicitet, mens ultraraske metabolisatorer kan danne overskud af aktiv metabolit. Varianter i lægemiddelmål ændrer farmakodynamisk følsomhed. En særskilt immunologisk vej involverer human leukocytantigen-alleler, der præsenterer specifikke lægemidler eller deres metabolitter for T-celler og udløser alvorlig overfølsomhed. Mange alvorlige reaktioner afhænger desuden af bioaktivering af et lægemiddel til en kemisk reaktiv metabolit, der danner haptener med proteiner eller forårsager oxidativt stress, hvilket forbinder metabolisme, immunologisk genkendelse og vævsskade.

Clinical relevance

Lægemiddelbivirkninger er en betydelig og delvis forebyggelig årsag til patientskade, og farmakogenomisk viden har omfortolket visse reaktioner, der tidligere blev betragtet som idiosynkratiske, som genetisk forudsigelige. Dette område hjælper læserne til at forstå, hvorfor visse patienter er i højere genetisk risiko, og hvordan evidens for prædiktiv screening genereres og vurderes; det beskriver mekanismer og evidens og erstatter ikke klinisk skøn, ordinationsbeslutninger eller individualiseret pleje.

Epidemiology

Lægemiddelbivirkninger er hyppige: et stort prospektivt britisk studie tilskrev ca. 1 ud af 16 hospitalsindlæggelser en lægemiddelbivirkning, hvoraf størstedelen blev vurderet som mindst muligvis undgåelige. De genetisk betingede alvorlige reaktioner, såsom abacavir-overfølsomhed eller carbamazepin-inducerede svære kutane reaktioner, forekommer individuelt sjældnere, men er forbundet med høj morbiditet og mortalitet, og prævalensen af de relevante risikoalleler varierer markant på tværs af ancestrale populationer.

Evidence & guidelines

Evidensen i dette område spænder fra prospektive kohorteestimater af den samlede bivirkningsbyrde til randomiserede screeningsforsøg som PREDICT-1, der viste, at prospektiv HLA-B*57:01-screening reducerede abacavir-overfølsomhed. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium publicerer fagfællebedømte vejledninger, der omsætter verificerede gen-lægemiddel-associationer til strukturerede anbefalinger og illustrerer, hvordan genetiske fund bevæger sig mod praksis, mens de forbliver uden for rammerne af individualiseret rådgivning her.

History

Erkendelsen af, at visse lægemiddelreaktioner er arvelige, voksede ud af midtyvende århundredes farmakogenetik, men den moderne sammensmelting med lægemiddelsikkerhed kom med genomomspændende og HLA-associationsstudier i 2000'erne. Identifikationen af HLA-B*57:01 for abacavir-overfølsomhed og HLA-B*15:02 for carbamazepin-induceret Stevens-Johnsons syndrom, efterfulgt af PREDICT-1-screeningsforsøget, etablerede, at genetisk testning kunne forebygge specifikke alvorlige reaktioner og katalyserede implementeringsvejledninger.

Debates

I hvilken udstrækning bør prædiktiv genetisk screening forud for ordination indføres?

Screening er omkostningseffektiv og anbefalet for et mindre antal gene-lægemiddel-par med stor klinisk betydning, men udvidelse af rutinetest til mange associationer rejser spørgsmål om prædiktiv værdi, ancestrale forskelle i allelfrekvens og implementeringsomkostninger.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Er alle lægemiddelbivirkninger genetisk betingede?

Nej. Mange reaktioner er dosisafhængige eller afhænger af alder, organfunktion og samtidige lægemidler. Farmakogenomik forklarer en meningsfuld delmængde, navnlig visse alvorlige immunmedierede og metabolismerelaterede reaktioner, men det er én af flere bidragende faktorer.

Hvordan adskiller farmakogenomik sig fra farmakogenetik i denne sammenhæng?

Farmakogenetik refererer traditionelt til effekter af enkeltstående gener på lægemiddelrespons, mens farmakogenomik anlægger et genomomspændende perspektiv; i forbindelse med bivirkninger anvendes begreberne ofte synonymt til at beskrive, hvordan nedarvede variationer påvirker lægemiddeltoksicitet.