Renální a jaterní porucha z hlediska bezpečnosti léčiv

Renální a jaterní porucha z hlediska bezpečnosti léčiv se zabývá tím, jak snížená funkce ledvin nebo jater mění rizikový profil léčiva. Protože ledviny a játra jsou hlavními cestami těla pro eliminaci a metabolismus léčiv, jejich porucha může vést k akumulaci léčiv nebo jejich aktivních metabolitů, čímž se zvyšuje riziko toxicity závislé na dávce a činí z funkce orgánů jeden z ústředních fyziologických rizikových faktorů ve farmakovigilanci.

Definition

Renální a jaterní porucha z hlediska bezpečnosti léčiv se vztahuje ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků léčiv, které vzniká, když snížená funkce ledvin nebo jater snižuje eliminaci nebo metabolismus léčiva nebo jeho aktivních metabolitů, což vede k vyšší nebo delší expozici, než je zamýšleno.

Scope

Téma pokrývá, jak renální a jaterní onemocnění mění clearance a expozici léčiv, opatření používaná k hodnocení funkce orgánů, jako je odhadovaná glomerulární filtrace, a zvláštní pozornost věnovanou poškození jater vyvolanému léčivy. Jedná se o referenční popis toho, proč porucha funkce orgánů modifikuje riziko léčiv; neposkytuje vzorce pro úpravu dávkování ani individuální pokyny k předepisování.

Core questions

• Jak snížená renální a jaterní funkce mění expozici a toxicitu léčiv?
• Jak se kvantifikuje funkce orgánů pro účely posouzení schopnosti zpracovávat léčiva?
• Proč se renálně vylučovaná léčiva a jejich aktivní metabolity hromadí při onemocnění ledvin?
• Co je poškození jater vyvolané léčivy a proč je důležité z hlediska bezpečnosti léčiv?

Key concepts

• Renální clearance a glomerulární filtrace
• Odhadovaná GFR (eGFR) a clearance kreatininu
• Jaterní metabolismus a first-pass efekt
• Akumulace aktivních a toxických metabolitů
• Vazba na bílkoviny a změněná volná frakce léčiva
• Poškození jater vyvolané léčivy (DILI)
• Child-Pughova klasifikace jaterních funkcí
• Léčiva s úzkou terapeutickou šířkou

Mechanisms

Porucha eliminace zvyšuje expozici léčiv dvěma hlavními cestami. Při selhání ledvin se léčiva a aktivní metabolity závislé na renální exkreci vylučují pomaleji a hromadí se; odhadovaná glomerulární filtrace poskytuje kvantitativní měřítko této snížené eliminační kapacity (Levey et al., 2009). Při onemocnění jater může snížená aktivita metabolických enzymů, změněný průtok krve játry a portosystémové zkraty snížit extrakci při prvním průchodu a zpomalit biotransformaci, což opět zvyšuje expozici; snížená syntéza vazebných proteinů a koagulačních faktorů dále mění volnou frakci léčiva a riziko krvácení. Kromě narušené clearance jsou játra sama cílem poškození: poškození jater vyvolané léčivy je významným bezpečnostním problémem a hlavní příčinou omezení nebo stažení léčiv (Navarro & Senior, 2006). Věk tyto účinky často zhoršuje, protože funkce orgánů s věkem klesá (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Porucha orgánů je opakujícím se přispěvatelem k nežádoucím účinkům závislým na dávce a k hospitalizacím souvisejícím s léčivy (Pirmohamed et al., 2004) a poškození jater vyvolané léčivy patří mezi nejzávažnější signály bezpečnosti léčiv zaznamenané během vývoje a sledování (Navarro & Senior, 2006). Tato položka vysvětluje, proč snížená renální nebo jaterní funkce zvyšuje riziko a jak se funkce hodnotí; je popisná a nespecifikuje úpravy dávkování ani léčbu pro jednotlivé pacienty.

Epidemiology

Snížená funkce orgánů je běžná u starších a chronicky nemocných pacientů, tedy u stejných skupin s nejvyšším výskytem nežádoucích účinků, a prospektivní studie identifikují narušenou clearance mezi faktory přispívajícími k hospitalizacím souvisejícím s léčivy (Pirmohamed et al., 2004). Poškození jater vyvolané léčivy je u většiny léčiv individuálně neobvyklé, ale kolektivně významné kvůli své závažnosti a své důležitosti jako příčiny stažení léčiv (Navarro & Senior, 2006).

History

Uvědomění si, že onemocnění ledvin a jater mění metabolismus léčiv, se vyvíjelo souběžně s klinickou farmakokinetikou, protože kvantitativní měření renálních funkcí (odhad glomerulární filtrace založený na kreatininu) a jaterní rezervy (Child-Pughova klasifikace) byly přijaty k posouzení eliminační kapacity. Rovnice jako CKD-EPI odhad zlepšily hodnocení funkce ledvin používané v tomto kontextu (Levey et al., 2009), zatímco systematické studium poškození jater vyvolaného léčivy zavedlo hepatotoxicitu jako definující problém bezpečnosti léčiv (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Jak dobře odhadní rovnice zachycují skutečnou schopnost zpracovávat léčiva?

Odhadovaná GFR a Child-Pughovy skóre jsou praktické náhražky eliminační kapacity, ale nebyly primárně navrženy pro dávkování léčiv a mohou nedokonale odrážet skutečnou clearance jednotlivce, což je předmětem probíhající metodologické diskuse.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Proč jsou onemocnění ledvin nebo jater činí léčiva rizikovějšími?

Ledviny a játra jsou hlavními orgány, které vylučují léčiva z těla; když pracují špatně, léčiva a jejich aktivní rozkladné produkty se mohou hromadit ve vyšších hladinách, čímž se zvyšuje pravděpodobnost vedlejších účinků závislých na dávce.

Co je poškození jater vyvolané léčivy?

Jedná se o poškození jater způsobené léčivem nebo jeho metabolity. Je to důležitý bezpečnostní problém léčiv, protože může být závažné a je častým důvodem pro omezení nebo stažení léčiv.