Změněná farmakokinetika při onemocnění (porucha funkce ledvin/jater)

Renální a hepatální selhání jsou dvě orgánová poškození, která nejpředvídatelněji mění farmakokinetiku léčiv. Protože ledviny a játra jsou hlavními cestami eliminace léčiv a jejich metabolitů z organismu, snížení renální nebo hepatální funkce snižuje clearance, prodlužuje poločas a může zvyšovat expozici léčivu — porucha funkce orgánů navíc mění distribuci léčiva a metabolismus sekundárními účinky na vazbu na plazmatické bílkoviny, rovnováhu tekutin a průtok krve.

Definition

Změněná farmakokinetika při onemocnění označuje systematické změny v absorpci, distribuci, metabolismu a eliminaci léčiv způsobené orgánovou dysfunkcí — zejména renální a hepatální insuficiencí —, které snižují clearance a modifikují expozici léčivu ve srovnání s osobami s normální funkcí orgánů.

Scope

Toto téma pokrývá, jak narušená funkce ledvin a jater mění absorpci, distribuci, metabolismus a eliminaci léčiv: sníženou renální clearance léčiv a aktivních metabolitů; snížený hepatální metabolismus a změněnou extrakci prvního průchodu; a nepřímé účinky orgánových onemocnění na vazbu na plazmatické bílkoviny, distribuční objem a expresi transportérů a enzymů. Jde o mechanistické referenční téma bez doporučení pro dávkování.

Core questions

• Jak snížená funkce ledvin mění clearance renálně eliminovaných léčiv a metabolitů?
• Jak hepatální insuficience mění metabolismus léčiva a extrakci prvního průchodu?
• Jak orgánová onemocnění mění vazbu na plazmatické bílkoviny a distribuční objem?
• Proč je účinek insuficience u některých léčiv větší než u jiných?

Key concepts

• Renální clearance a glomerulární filtrace
• Hepatální clearance a extrakční poměr
• Metabolismus prvního průchodu
• Hromadění aktivních a toxických metabolitů
• Změny vazby na plazmatické bílkoviny
• Posuny distribučního objemu
• Prodloužení poločasu

Mechanisms

Ledviny eliminují mnohá léčiva a ve vodě rozpustné metabolity glomerulární filtrací a tubulárním transportem; snížená glomerulární filtrace proto snižuje renální clearance a může vést k hromadění aktivních nebo toxických metabolitů (Hartmann et al., 2010). Játra eliminují léčiva metabolismem a biliární exkrecí; hepatální insuficience snižuje kapacitu metabolizujících enzymů a prostřednictvím snížení průtoku portální krve a disrupcí sinusoidální architektury mění extrakci prvního průchodu, takže perorální biologická dostupnost léčiv s vysokou extrakcí může stoupnout (Verbeeck, 2008). Obě onemocnění rovněž mění koncentrace plazmatických bílkovin a vazbu, posouvají rovnováhu tekutin a distribuční objem a mohou modulovat expresi metabolizujících enzymů a transportérů, takže změny expozice odrážejí kombinaci snížené clearance a změněné distribuce (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Renální a hepatální insuficience patří k nejčastějším příčinám, proč se expozice léčivu liší od typického dospělého, a jsou proto klíčové pro hodnocení důkazů i pro regulatorní požadavky na studie farmakokinetiky při orgánové insuficienci. Tato položka vysvětluje změny dispozice pro referenční a vzdělávací účely; popisuje mechanismy a nepředstavuje základ pro dávkování ani individualizovaná terapeutická rozhodnutí.

Evidence & guidelines

Porozumění v této oblasti vychází z přehledů klinické farmakologie zabývajících se dispozicí léčiv při orgánové insuficienci. Regulatorní orgány vyžadují a poskytují metodické pokyny pro věnované farmakokinetické studie při renální a hepatální insuficienci v průběhu vývoje léčiv, které charakterizují, jak insuficience posouvá expozici u daného léčiva.

History

Od 70. let 20. století klinická farmakologie prokázala, že orgánové selhání systematicky mění nakládání organismu s léčivy; hepatální metabolismus prvního průchodu při jaterním onemocnění a renální eliminace při selhání ledvin byly zdokumentovány jako přední mechanismy. Tato práce tvoří základ pro dnešní očekávání, že léčiva budou charakterizována při renální a hepatální insuficienci.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Proč porucha funkce ledvin nebo jater zvyšuje expozici léčivu?

Tyto orgány jsou hlavními cestami eliminace léčiv; při poklesu jejich funkce klesá clearance a prodlužuje se poločas, takže daná dávka vede k vyšším a déle přetrvávajícím koncentracím léčiva.

Postihuje insuficience každé léčivo stejně?

Nikoli. Účinek je největší u léčiv, která jsou do značné míry závislá na postiženém orgánu pro svou eliminaci, a menší u léčiv eliminovaných převážně druhým orgánem nebo cestami, jichž se onemocnění nedotýká.