Nežádoucí účinky léčiv a farmakogenomika

Nežádoucí účinky léčiv jsou nezamýšlené a škodlivé odpovědi na léčiva podávaná v normálních dávkách a podílí se na podstatné části hospitalizací a nemocniční morbidity. Farmakogenomika studuje, jak dědičné variace v genech řídících metabolismus léčiv, jejich transport, cíle a imunitní rozpoznávání formují to, u koho k těmto reakcím dochází, a poskytuje genetické vysvětlení pro některé reakce, jež byly dříve považovány za nepředvídatelné.

Definition

Nežádoucí účinky léčiv a farmakogenomika je studium toho, jak genetická variabilita přispívá ke škodlivým, nezamýšleným odpovědím na léčiva, zahrnující reakce závislé na dávce (typ A) i idiosynkratické nebo imunitně zprostředkované reakce (typ B) a dědičné faktory ovlivňující jejich riziko.

Scope

Tato oblast orientuje čtenáře na průsečíku bezpečnosti léčiv a lidské genetiky: v tématech zátěže a klasifikace nežádoucích účinků léčiv, alel HLA predisponujících k závažným imunitně zprostředkovaným reakcím, farmakokinetických a farmakodynamických genových variant měnících expozici a účinek, idiosynkratických reakcí, lékových interakcí modulovaných genotypem a role chemicky reaktivních metabolitů. Jde o referenčně-vzdělávací přehled toho, jak genetické faktory přispívají k toxicitě léčiv; není určena jako vodítko k předepisování léčiv ani ke klinické péči o jednotlivé pacienty.

Sub-topics

• Genetic Risk Factors for Adverse Reactions
• HLA-Associated Severe Adverse Reactions
• Idiosyncratic Drug Reactions
• Pharmacogenomics of Drug Interactions
• Reactive Metabolites and Toxicity

Core questions

• Které nežádoucí účinky léčiv mají identifikovatelný genetický základ a které zůstávají nevysvětleny?
• Jak alely HLA a varianty enzymů metabolizujících léčiva zvyšují riziko specifických reakcí?
• Za jakých okolností dokáže genetická informace smysluplně odlišit toxicitu závislou na dávce od idiosynkratické toxicity?
• Jak reaktivní metabolity a imunitní aktivace propojují genotyp s klinickým poškozením?

Key concepts

• Reakce typu A (závislé na dávce) oproti reakcím typu B (idiosynkratickým)
• Farmakokinetická versus farmakodynamická genetická variabilita
• HLA-asociované imunitně zprostředkované reakce
• Tvorba reaktivních metabolitů a bioaktivace
• Lékové interakce modulované genotypem
• Prediktivní genetický screening a klinická implementace

Mechanisms

Genetické příspěvky k nežádoucím účinkům léčiv působí prostřednictvím několika cest. Varianty enzymů metabolizujících léčiva a transportérů mění systémovou expozici, takže pomalí metabolizátoři hromadí mateřské léčivo nebo aktivní metabolity a rozvíjejí u nich toxicitu závislou na koncentraci, zatímco ultrarychlí metabolizátoři mohou vytvářet nadměrné množství aktivního metabolitu. Varianty v cílových místech léčiv mění farmakodynamickou citlivost. Odlišná imunitní cesta zahrnuje alely lidského leukocytárního antigenu (HLA), jež prezentují specifická léčiva nebo jejich metabolity T lymfocytům a spouštějí tak závažnou přecitlivělost. Mnohé závažné reakce rovněž závisí na bioaktivaci léčiva na chemicky reaktivní metabolit, jenž tvoří addukty s proteiny nebo způsobuje oxidační stres, čímž propojuje metabolismus, imunitní rozpoznávání a tkáňové poškození.

Clinical relevance

Nežádoucí účinky léčiv jsou závažnou a částečně preventabilní příčinou poškození pacienta a farmakogenomické poznatky přerámovaly některé reakce, jež byly dříve označovány za idiosynkratické, jako geneticky předvídatelné. Tato oblast napomáhá čtenářům pochopit, proč někteří pacienti nesou vyšší genetické riziko a jak jsou generovány a hodnoceny důkazy o prediktivním screeningu; popisuje mechanismy a důkazy a není náhradou za klinický úsudek, rozhodnutí o předepisování léčiv ani individualizovanou péči.

Epidemiology

Nežádoucí účinky léčiv jsou časté: rozsáhlá prospektivní britská studie přičítala přibližně 1 z 16 hospitalizací nežádoucímu účinku léčiva, přičemž většina z nich byla hodnocena jako alespoň možná preventabilní. Geneticky podmíněné závažné reakce, jako je přecitlivělost na abakavir nebo karbamazepinem vyvolané závažné kožní reakce, jsou individuálně méně časté, avšak provázeny vysokou morbiditou a mortalitou, přičemž prevalence příslušných rizikových alel se výrazně liší mezi populacemi různého původu.

Evidence & guidelines

Důkazy v této oblasti sahají od prospektivních kohortových odhadů celkové zátěže nežádoucími reakcemi po randomizované screeningové studie, jako je PREDICT-1, jež prokázala, že prospektivní screening HLA-B*57:01 snížil výskyt přecitlivělosti na abakavir. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium zveřejňuje recenzovaná vodítka převádějící ověřené asociace gen-léčivo do strukturovaných doporučení, čímž ilustruje, jak se genetická zjištění promítají do praxe, přičemž individualizovaná doporučení přesahují rámec této položky.

History

Poznání, že některé lékové reakce jsou dědičné, vyrůstalo z farmakogenetiky poloviny dvacátého století, avšak moderní propojení s bezpečností léčiv přinesly celogenomové a HLA asociační studie dvacátých a dvacátého prvního století. Identifikace HLA-B*57:01 pro přecitlivělost na abakavir a HLA-B*15:02 pro Stevensův-Johnsonův syndrom vyvolaný karbamazepinem, po níž následovala screeningová studie PREDICT-1, prokázaly, že genetické testování může zabránit specifickým závažným reakcím, a podnítily vznik implementačních vodítek.

Debates

Jak široce by měl být zaveden genetický screening před předepisováním léčiv?

Screening je nákladově efektivní a doporučován pro několik dvojic gen-léčivo s vysokým dopadem, avšak rozšíření rutinního testování na četné asociace vyvolává otázky ohledně prediktivní hodnoty, rozdílů ve frekvenci alel mezi populacemi různého původu a nákladů na implementaci.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Jsou všechny nežádoucí účinky léčiv geneticky podmíněny?

Nikoli. Mnohé reakce jsou závislé na dávce nebo závisí na věku, funkci orgánů a souběžně podávaných léčivech. Farmakogenomika vysvětluje smysluplnou část z nich, zejména některé závažné imunitně zprostředkované a metabolicky podmíněné reakce, je však pouze jedním z mnoha přispívajících faktorů.

Jak se farmakogenomika v tomto kontextu liší od farmakogenetiky?

Farmakogenetika tradičně odkazuje na účinky jednoho genu na odpověď na léčivo, zatímco farmakogenomika zaujímá celogenomový pohled; v kontextu nežádoucích reakcí jsou oba pojmy často používány zaměnitelně k popisu toho, jak dědičná variabilita ovlivňuje toxicitu léčiv.