Алелна номенклатура и хаплотипиране

Фармакогените се описват не само с единични варианти, но и с наименовани хаплотипове — комбинации от варианти, унаследени заедно — чрез система от звездни алели (star alleles), в която референтният алел е *1, а всеки дефиниран вариантен хаплотип получава собствен номер. Тази обща конвенция за именуване позволява на лаборатории, бази данни и насоки да се позовават на един и същ алел недвусмислено. Темата разглежда как се дефинират, наименуват и сглобяват в диплотипове хаплотиповете на фармакогени.

Definition

Алелната номенклатура за фармакогени е стандартизираното именуване на хаплотипове — набори от последователностни варианти, унаследени заедно на една и съща хромозома — обикновено чрез наименование на гена, последвано от звездичка и число (звезден алел); хаплотипирането е процесът на определяне кои хаплотипове носи даден индивид.

Scope

Темата обхваща номенклатурата на звездните алели, концепцията за хаплотипа като набор от съвместно унаследени варианти, процеса на хаплотипиране и определяне на диплотип от генотипни данни, и ролята на куриращите номенклатурни ресурси за поддържане на последователни дефиниции на алелите. Това е справочен материал по конвенции за именуване и не предоставя насоки, специфични за конкретни лекарства.

Core questions

• Какво е хаплотип и как се различава от единичен вариант?
• Как системата на звездните алели наименува хаплотиповете на фармакогени?
• Как се определя диплотипът на дадено лице от данни от генотипиране?
• Защо е необходима обща, курирана номенклатура в лаборатории и бази данни?

Key concepts

• Хаплотип (съвместно унаследен набор от варианти)
• Номенклатура на звездни (asterisk) алели
• Референтен алел (*1) и дефинирани вариантни алели
• Диплотип (двойка хаплотипове)
• Фазиране на хаплотип и определяне на диплотип
• Курирани ресурси за дефиниции на алели

Mechanisms

Хаплотипът на фармакоген се дефинира от един или повече последователностни варианти, намиращи се заедно на дадена хромозома; всеки отделен, признат хаплотип получава обозначение на звезден алел, като *1 по конвенция означава референтния (нормално функциониращ) алел. Определянето на диплотипа на даден индивид означава идентифициране на двата хаплотипа, които той носи, което изисква установяване кои варианти се намират на една и съща хромозома (фазиране) — относително просто, когато вариантите уникално дефинират алел, но по-сложно, когато трябва да се разгледат заедно няколко варианта. Куриращите бази данни поддържат дефинициите, така че един и същ звезден алел означава един и същ набор от варианти навсякъде, където се използва, и всеки алел може да бъде свързан с присвоена функция.

Clinical relevance

Последователната алелна номенклатура е основата, която позволява предсказването на метаболизаторния фенотип и прилагането на насоките за ген-лекарствени взаимодействия по възпроизводим начин, тъй като определянето на фенотипа зависи от правилното идентифициране на наличните хаплотипове. Като справочно съдържание тази тема обяснява системата за именуване и хаплотипиране; тя не дава указания за предписване, което е от компетентността на валидирани клинични насоки, прилагани от квалифицирани клиницисти.

Epidemiology

Наборът от наблюдаваните хаплотипове и техните честоти се различава между популациите по произход, като някои звездни алели са чести в една популация, докато са редки в друга; изчерпателните номенклатурни ресурси се стремят да обхванат това разнообразие, така че хаплотипирането да е точно за всички групи.

History

Именуването на звездни алели произхожда от цитохром P450 ензимите и в продължение на години се поддържаше чрез специализирани страници с алелна номенклатура. През 2018 г. управлението на номенклатурата на човешките CYP алели премина към Консорциума за вариация на фармакогени (PharmVar), който сега служи като централно, версионирано хранилище на дефиниции на хаплотиповете на фармакогени, работейки заедно с бази знания като PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Какво означава звезден алел като CYP2C19*2?

Той е наименован хаплотип: дефинирана комбинация от последователностни варианти в гена CYP2C19, каталогизирана и получила номер и функция, което позволява на лаборатории и насоки да се позовават на него последователно.

Защо хаплотипирането изисква повече от отчитане на отделни варианти?

Тъй като алелът се дефинира от това кои варианти са унаследени заедно на една и съща хромозома, определянето на хаплотипа може да изисква фазиране — установяване на наличната комбинация — а не само изброяване на всеки вариант поотделно.