Алелна хетерогенност при генетичните заболявания

Алелната хетерогенност е ситуацията, при която много различни мутации в един и същ ген могат всяка поотделно да причиняват едно и също (или свързано) заболяване. Тя означава, че един болестен ген може да носи стотици или хиляди различни патогенни варианти сред засегнатите индивиди.

Definition

Алелната хетерогенност е наличието на множество различни алела, причиняващи заболяване, на един единствен локус, така че различни засегнати индивиди могат да носят различни мутации в един и същ ген, но да се проявяват с едно и също заболяване.

Scope

Статията разграничава алелната хетерогенност (различни мутации в един ген) от локусната хетерогенност (мутации в различни гени, причиняващи едно заболяване), обяснява защо тя възниква и отбелязва последиците й за тестването и за връзките между генотип и фенотип. Темата е концептуална в областта на моногенните заболявания и не представлява клинични насоки.

Core questions

• Как могат много различни мутации в един ген да причиняват едно и също заболяване?
• Как алелната хетерогенност се различава от локусната хетерогенност?
• Какво означава алелната хетерогенност за стратегията на генетичното тестване?
• Как тя усложнява корелацията между генотип и фенотип?

Key concepts

• Множество патогенни алели на един локус
• Чести срещу частни (редки) варианти
• Съставна хетерозиготност
• Разграничение от локусната хетерогенност
• Последици за методите за установяване на варианти

Mechanisms

Тъй като много различни промени в последователността на даден ген могат да нарушат неговия продукт, обикновено един болестен ген натрупва широк спектър от патогенни алели в популацията — някои чести и много редки или частни за отделни семейства. Генетичният анализ на кистозна фиброза от Керем и колеги показа един чест алел на CFTR наред с данни за допълнителни варианти, превръщайки се в стандартна илюстрация на алелната хетерогенност. Функционалният клас на всеки алел (загуба на функция, доминантно-отрицателен, придобиване на функция), формулиран от Уилки, помага да се обясни защо различни алели в един и същ ген могат да доведат до сходен фенотип или, обратно, да произведат различни фенотипове. Алелната хетерогенност обяснява и съставната хетерозиготност, при която засегнат индивид носи два различни мутантни алела на един и същ ген.

Clinical relevance

Алелната хетерогенност е причината, поради която изчерпателното изследване на болестен ген нерядко изисква секвениране на целия ген, а не проверка само на един вариант, и поради която интерпретацията на вариантите трябва да взема предвид много възможни промени. Тя е описана тук, за да се обясни сложността на болестните гени, и не служи като основа за избор на тестове или управление на конкретен пациент.

History

С секвенирането на болестните гени от края на 80-те години на XX век стана ясно, че повечето от тях носят множество различни патогенни варианти, а не единична рекурентна мутация. Кистозната фиброза беше ранен и показателен пример, а каталогизирането на алелните варианти в ресурси като OMIM и локус-специфични бази данни установи алелната хетерогенност като типична особеност на моногенните заболявания.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Каква е разликата между алелна и локусна хетерогенност?

Алелната хетерогенност означава, че различни мутации в един и същ ген причиняват заболяването; локусната хетерогенност означава, че мутации в различни гени причиняват едно и също клинично заболяване.

Защо алелната хетерогенност има значение за генетичното тестване?

Ако един ген може да носи много различни патогенни варианти, търсенето само на една конкретна мутация може да пропусне причината, поради което нерядко трябва да се изследва целият ген.