تعطيل الكروموسوم X والبصمة الجينومية
يُعد تعطيل الكروموسوم X والبصمة الجينومية ظاهرتين فوق جينيتين (epigenetic) تُنتجان اختلافات مستقرة وموروثة في التعبير الجيني دون تغيير تسلسل الحمض النووي (DNA). في الثدييات الإناث، يتم إسكات أحد الكروموسومين X وظيفيًا لموازنة جرعة الجينات المرتبطة بالكروموسوم X بين الجنسين؛ وفي البصمة الجينومية، يتم التعبير عن مجموعة فرعية من الجينات الجسدية من أليل أبوي واحد فقط وفقًا لأصلها الأبوي. تجمع هذه المنطقة بين أشكال التعبير أحادي الأليل المعتمدة على الأبوين والكروموسومات والاضطرابات التي تنشأ عندما تتعطل هذه العمليات.
Definition
تعطيل الكروموسوم X هو الإسكات التطوري لأحد الكروموسومات X في خلايا الثدييات الأنثوية لتحقيق تعويض الجرعة، بينما البصمة الجينومية هي التوسيم الفوق جيني لبعض الجينات بحيث يتم التعبير عنها فقط من الأليل الموروث من الأم أو الأب فقط.
Scope
تغطي هذه المنطقة منطق تعويض الجرعة في الثدييات من خلال تعطيل الكروموسوم X، وآلية الحمض النووي الريبوزي غير المشفر (noncoding-RNA) والكروماتين التي تُنشئ وتحافظ على الكروموسوم X غير النشط، وإنشاء بصمات الأصل الأبوي في المواقع المطبوعة، والعواقب الظاهرية لتأثيرات الأصل الأبوي، والمجموعة السريرية لاضطرابات البصمة. تُصاغ هذه المنطقة كمرجع وخريطة تعليمية للآليات والمفاهيم، وليست إرشادات تشخيصية أو علاجية.
Sub-topics
Core questions
- كيف توازن الثدييات جرعة الجينات المرتبطة بالكروموسوم X بين الأفراد XX و XY؟
- ما هي الإشارات الجزيئية التي تختار الكروموسوم X غير النشط وتسكته وتحافظ عليه؟
- كيف يتم إنشاء بصمات الأصل الأبوي في الخلايا الجنسية وقراءتها في الجنين؟
- ماذا يحدث سريريًا عندما يتعطل تعطيل الكروموسوم X أو البصمة؟
Key concepts
- تعويض الجرعة
- تعطيل الكروموسوم X العشوائي مقابل المطبوع
- الفسيفساء الوظيفية (Lyonization)
- التعبير أحادي الأليل المعتمد على الأصل الأبوي
- المناطق الممثيلة بشكل تفاضلي (مناطق التحكم في البصمة)
- إعادة برمجة البصمات في الخلايا الجنسية
- اختلال الصبغيات الأحادية الأبوية (Uniparental disomy) والطفرة الفوق جينية (epimutation)
Key theories
- فرضية ليون (تعطيل الكروموسوم X)
- اقترحت ماري ليون أنه في الثدييات الإناث يتم تعطيل أحد الكروموسومات X بشكل عشوائي ومستقر في وقت مبكر من التطور، بحيث تعبر كل خلية عن الجينات من كروموسوم X واحد فقط، وتكون الإناث فسيفساء وظيفية من مجموعتين من الخلايا.
- نظرية الصراع الأبوي (القرابة) للبصمة
- تُفسر البصمة الجينومية على أنها نتيجة صراع تطوري بين الأليلات الموروثة من الأم والأب حول تخصيص الموارد للنسل، مما يمكن أن يفسر سبب أن الجينات التي يتم التعبير عنها من الأب غالبًا ما تعزز النمو والجينات التي يتم التعبير عنها من الأم غالبًا ما تقيد النمو.
Mechanisms
تعتمد كلتا الظاهرتين على حالات فوق جينية مستقرة تتراكب على حمض نووي غير متغير. في تعطيل الكروموسوم X، يتم تنظيم الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر XIST صعودًا من الكروموسوم X المستقبلي غير النشط، ويغطي هذا الكروموسوم بطريقة متماثلة (in cis)، ويجند معقدات تعديل الكروماتين التي تضع علامات الهيستون القمعية ومثيلة الحمض النووي، محولة الكروموسوم إلى جسم بار (Barr body) غير متجانس الكروماتين وصامت إلى حد كبير، والذي ينتقل بأمان عبر انقسام الخلية. في البصمة، يتم إنشاء علامات المثيلة في الخلايا الجنسية الذكرية أو الأنثوية في مناطق التحكم في البصمة وتنجو من إعادة البرمجة الشاملة للجينوم في مراحل التخلق المبكرة؛ ثم توجه هذه المناطق الممثيلة بشكل تفاضلي التعبير الخاص بالأليل للجينات القريبة طوال حياة الفرد. وبالتالي، يستخدم كلا النظامين مثيلة الحمض النووي، وتعديل الهيستون، والحمض النووي الريبوزي غير المشفر لإنشاء ذاكرة للأصل الكروموسومي أو الأبوي.
Clinical relevance
تكمن اضطرابات هذه الأنظمة وراء مجموعة معترف بها من الحالات البشرية: يؤدي تعطيل الكروموسوم X المنحرف أو غير المكتمل إلى تعديل التعبير عن الأمراض المرتبطة بالكروموسوم X لدى الإناث، ويؤدي فقدان البصمات أو اكتسابها أو وضعها بشكل خاطئ إلى اضطرابات البصمة ذات السمات المميزة للنمو والتطور العصبي. تشرح هذه المنطقة الآليات التي تربط الحالة الفوق جينية بالنمط الظاهري وتدعم القراءة النقدية للأدبيات الوراثية؛ وهي وصفية وليست أساسًا للتشخيص أو الإدارة الفردية.
Epidemiology
يجعل تعطيل الكروموسوم X العشوائي كل أنثى من الثدييات فسيفساء خلوية، وهي سمة شبه عالمية في بيولوجيا الإناث وليست مرضًا. تشكل الجينات المطبوعة أقلية صغيرة من الجينوم (بترتيب بضع مئات من الجينات)، لكن اضطرابات البصمة التي تسببها هي حالات خلقية نادرة فرديًا تساهم بشكل جماعي في اضطرابات النمو والتطور العصبي.
History
بدأ هذا المجال في عام 1961 عندما اقترحت ماري ليون تعطيل الكروموسوم X الفردي لشرح فسيفساء لون الفراء وتعويض الجرعة في الفئران. تم إثبات البصمة الجينومية في الثمانينيات من خلال تجارب زرع النواة واستهداف الجينات التي أظهرت أن الجينومات الأمومية والأبوية ليست متكافئة وظيفيًا، ووصل العصر الجزيئي في التسعينيات مع اكتشاف XIST وعلامات المثيلة التي تميز الأليلات الأبوية. دمج العمل اللاحق الحمض النووي الريبوزي غير المشفر، والكروماتين، وبنية الكروموسوم في صورة موحدة للتعبير أحادي الأليل الفوق جيني.
Key figures
- Mary F. Lyon
- Edith Heard
- Wolf Reik
- Azim Surani
- Carmen Sapienza
Related topics
Seminal works
- lyon-1961
- reik-walter-2001
- galupa-heard-2018
- peters-2014
Frequently asked questions
- ما العلاقة بين تعطيل الكروموسوم X والبصمة الجينومية؟
- كلاهما آليات فوق جينية تسكت نسخة واحدة من جين أو كروموسوم دون تغيير تسلسل الحمض النووي. يسكت تعطيل الكروموسوم X كروموسوم X كاملًا لتعويض الجرعة، بينما تسكت البصمة أليلات جسدية محددة وفقًا للوالد الذي جاءت منه؛ وكلاهما يعتمد على مثيلة الحمض النووي، وعلامات الهيستون، والحمض النووي الريبوزي غير المشفر.
- لماذا تعتبر هذه الآليات مهمة في الطب؟
- عندما يكون تعطيل الكروموسوم X منحرفًا أو تُفقد البصمات أو تُوضع بشكل خاطئ، يمكن أن تسبب التغيرات الناتجة في جرعة الجينات المرض أو تعدله، بما في ذلك مجموعة محددة من اضطرابات البصمة. يوضح فهم الآليات سبب اعتماد بعض الحالات على الأصل الأبوي لطفرة أو تغيير كروموسومي.