الحمض النووي الريبوزي XIST وآليات إسكات الكروموسوم X
يتم تنظيم إسكات الكروموسوم X غير النشط بواسطة XIST، وهو حمض نووي ريبوزي طويل غير مشفر يُنسخ من مركز تعطيل الكروموسوم X. يُعبر عن XIST فقط من الكروموسوم X غير النشط المستقبلي، وينتشر على طول هذا الكروموسوم في الوضع المقترن (cis)، ويجند آلية الكروماتين التي تحوله إلى كروماتين مغاير (heterochromatin) مكبوت نسخياً. يغطي هذا الموضوع التسلسل الجزيئي الذي يؤسس ويحافظ على إسكات الكروموسوم X.
Definition
الحمض النووي الريبوزي XIST هو حمض نووي ريبوزي طويل غير مشفر يُعبر عنه من مركز تعطيل الكروموسوم X غير النشط، ويغطي هذا الكروموسوم في الوضع المقترن (cis) ويحفز التغيرات الكروماتينية المسؤولة عن إسكات الكروموسوم X.
Scope
يغطي الموضوع مركز تعطيل الكروموسوم X ونسخة XIST، والتغطية المحدودة للكروموسوم في الوضع المقترن (cis)، وتجنيد تعديلات الهيستون الكابتة ومثيلة الحمض النووي (DNA methylation)، ودور النسخ المضادة والمنظمة، والتمييز بين مرحلتي البدء والصيانة. وهو وصف آلي على مستوى مرجعي ولا يقدم إرشادات سريرية.
Core questions
- ما هو XIST ولماذا يُعبر عنه فقط من الكروموسوم X غير النشط؟
- كيف ينتشر XIST على طول الكروموسوم الذي يُنسخ منه ويُسكت هذا الكروموسوم؟
- ما هي تعديلات الكروماتين التي تحول الكروموسوم X إلى كروماتين مغاير مستقر؟
- كيف يتم التمييز بين بدء الإسكات وصيانته؟
Key concepts
- مركز تعطيل الكروموسوم X (Xic)
- الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر XIST
- تغطية الكروموسوم المحدودة في الوضع المقترن (cis)
- مركبات Polycomb الكابتة ومثيلة H3K27
- نقص أستلة الهيستون وتغيرات H4
- مثيلة الحمض النووي (DNA methylation) لجزر CpG
- بدء الإسكات مقابل صيانته
Key theories
- نموذج الإسكات بواسطة الحمض النووي الريبوزي غير المشفر العامل في الوضع المقترن (cis-acting noncoding-RNA silencing model)
- يبدأ تعطيل الكروموسوم X بواسطة الحمض النووي الريبوزي XIST الذي يعمل فقط على الكروموسوم الذي ينتجه، ويغطيه وينشئ كروماتين كابت بحيث ينتشر الإسكات من مركز تعطيل الكروموسوم X عبر الكروموسوم.
Mechanisms
يتم التحكم في الإسكات من مركز تعطيل الكروموسوم X، حيث يُعبر عن جين XIST حصريًا من الكروموسوم X غير النشط. تنتشر نسخة XIST، وهي حمض نووي ريبوزي كبير غير مشفر ومحتفظ به نوويًا، في الوضع المقترن (cis) لتغطية الكروموسوم الذي أُنتجت منه. تجند هذه التغطية مركبات تعديل الكروماتين، بما في ذلك مركبات Polycomb التي تضع علامات هيستون كابتة مثل مثيلة ثلاثية للهيستون H3 عند اللايسين 27، بالإضافة إلى نقص أستلة الهيستون (histone hypoacetylation)، وفي محفزات الجينات، مثيلة الحمض النووي (DNA methylation). تؤسس العلامات مجتمعة كروماتين مغاير صامت نسخياً خلال نافذة بدء مبكرة في التطور، وبعد ذلك يتم تثبيت الحالة غير النشطة والحفاظ عليها بشكل مستقل إلى حد كبير عن استمرار تعبير XIST، وتنتقل بأمان عبر انقسام الخلية. أظهرت تجارب الحذف الموجه أن XIST مطلوب في الوضع المقترن (cis) لتعطيل الكروموسوم.
Clinical relevance
يُوضح فهم مسار الإسكات المدفوع بـ XIST كيف يمكن إسكات كروموسوم كامل وراثيًا (epigenetically) ولماذا تظل الجينات التي تفلت من هذه الآلية معبرة بشكل ثنائي الأليل. يدعم هذا الموضوع تفسير تأثيرات الجرعة المرتبطة بالكروموسوم X (X-linked dosage effects) والبحث في إعادة تنشيط الجينات الصامتة؛ وهو وصفي وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج الفردي.
History
تم تحديد مركز تعطيل الكروموسوم X في منطقة من الكروموسوم X يؤدي حذفها إلى منع التعطيل، وفي عام 1991، حدد براون وزملاؤه XIST كجين يُعبر عنه فقط من الكروموسوم X غير النشط. في العام التالي، وُصفت نسخة XIST البشرية كحمض نووي ريبوزي كبير، محفوظ، غير مشفر وموضع نوويًا. في عام 1996، أظهر الحذف الموجه لـ Xist في الفئران أن النسخة مطلوبة في الوضع المقترن (cis) للتعطيل، مما عزز نموذج الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الذي وسعته الأعمال اللاحقة بآليات مفصلة للكروماتين وبنية الكروموسوم.
Key figures
- Carolyn J. Brown
- Huntington F. Willard
- Neil Brockdorff
- Sohaila Rastan
- Edith Heard
Related topics
Seminal works
- brown-1991
- brown-1992
- penny-1996
Frequently asked questions
- ما هو نوع الجزيء XIST؟
- XIST هو حمض نووي ريبوزي طويل غير مشفر: يُنسخ ولكنه لا يُترجم إلى بروتين، ويعمل كحمض نووي ريبوزي يغطي فيزيائيًا الكروموسوم X غير النشط ويجند عوامل الإسكات.
- هل XIST ضروري للحفاظ على الكروموسوم X صامتًا إلى الأبد؟
- XIST ضروري لبدء التعطيل، ولكن بمجرد تأسيس الحالة غير النشطة، يتم الحفاظ عليها إلى حد كبير بواسطة علامات الكروماتين المستقرة ومثيلة الحمض النووي (DNA methylation)، لذلك يصبح الحفاظ أقل اعتمادًا على استمرار تعبير XIST.