اضطرابات البصمة الجينية

اضطرابات البصمة الجينية هي مجموعة من الحالات الخلقية الناتجة عن اضطراب التعبير الخاص بالوالدين للجينات المطبوعة. تشترك هذه الاضطرابات في منطق مشترك: يتم فقدان أو تضاعف أو سوء ضبط جيني فوقي لموضع مطبوع يجب أن يكون نشطًا من أليل أبوي واحد فقط، مما يؤدي إلى اختلال توازن جرعة الجينات المعبر عنها من الأم والأب. والنتيجة هي مجموعة من المتلازمات المتداخلة التي تؤثر عادةً على النمو والتمثيل الغذائي والتطور العصبي.

Definition

اضطرابات البصمة الجينية هي حالات خلقية تنتج عن اضطراب التعبير الطبيعي أحادي الأليل والخاص بالوالد الأصلي للجينات المطبوعة، من خلال تغيرات جينية أو جينية فوقية تخل بتوازن مساهمة الأليلات الأمومية والأبوية.

Scope

يصف هذا الموضوع اضطرابات البصمة الجينية كفئة: المسارات الجزيئية التي تخل بالمواضع المطبوعة، والأنماط السريرية المتداخلة والمتعاكسة أحيانًا التي تنتجها، وكيف يمكن للتغيرات الجزيئية المتبادلة في منطقة واحدة أن تؤدي إلى أنماط ظاهرية متضادة. إنه نظرة عامة مرجعية للفئة ولا يقدم معايير تشخيصية أو بروتوكولات اختبار أو إرشادات علاجية لأي حالة فردية.

Core questions

• ما هي التغيرات الجزيئية التي يمكن أن تخل بموضع مطبوع؟
• لماذا تظهر اضطرابات البصمة الجينية سمات سريرية متداخلة ومتضادة أحيانًا؟
• كيف يمكن للتغيرات المتبادلة في منطقة كروموسومية واحدة أن تسبب متلازمتين مختلفتين؟
• لماذا يحدد الوالد الأصلي للتغيير الاضطراب؟

Key concepts

• فقدان البصمة الجينية
• الانقسام أحادي الوالدين
• طفرة جينية فوقية في منطقة مُمَثَّلة تفاضليًا
• حذف دقيق أو تضاعف لمجموعة مطبوعة
• الأنماط الظاهرية المتبادلة (المرآة)
• اضطراب البصمة الجينية متعدد المواقع
• تأثر النمو والتطور العصبي

Mechanisms

تتقارب عدة مسارات جزيئية متميزة على نفس النتيجة المتمثلة في جرعة غير متوازنة من الجينات المطبوعة. يؤدي الانقسام أحادي الوالدين إلى تسليم نسختين من كروموسوم أو منطقة من أحد الوالدين، وبالتالي يتم فقدان المزيج الطبيعي من الجينات المعبر عنها من الأم والأب. يمكن أن تؤدي الحذف أو التضاعف إلى إزالة أو إضافة جين مطبوع أو منطقة التحكم الخاصة به. تغير الطفرات الجينية فوقية (Epimutations) مثيلة منطقة مُمَثَّلة تفاضليًا بحيث يتصرف الأليل كما لو أنه جاء من الوالد الخطأ. نظرًا لأن الجينات المطبوعة مرتبة في مجموعات تحكمها مناطق تحكم مشتركة في البصمة الجينية، فإن التغيرات الجزيئية المتضادة في منطقة واحدة، مثل اكتساب مقابل فقدان المثيلة، يمكن أن تؤدي إلى صور سريرية متبادلة، ويظهر بعض المرضى اضطرابًا في عدة مواضع مطبوعة في وقت واحد. الموضوع الموحد هو اضطراب التعبير الخاص بالوالدين بدلاً من عيب جيني واحد.

Clinical relevance

توضح اضطرابات البصمة الجينية، في الأمراض البشرية، كيف تترجم التنظيمات الجينية فوقية والتعبير الخاص بالوالد الأصلي إلى نمط ظاهري، وهي اعتبار مهم عندما تشير ميزات النمو أو التطور العصبي إلى مشكلة في موضع مطبوع. يشرح هذا المدخل الفئة لأغراض تعليمية ومرجعية؛ وهو غير إلزامي وليس بديلاً عن التقييم السريري أو قرارات الاختبارات الجينية أو الإدارة من قبل المتخصصين المؤهلين.

Epidemiology

تُعد اضطرابات البصمة الجينية المعترف بها حالات خلقية نادرة فرديًا، ولكن كمجموعة، فإنها سبب ملموس لاضطرابات النمو والتطور العصبي، وقد ازداد عدد الحالات المعترف بها والمواضع المتأثرة مع تحسن التشخيص الجزيئي.

Evidence & guidelines

تتميز اضطرابات البصمة الجينية في أدبيات علم الوراثة كمجموعة متماسكة تُعرّف بآليات جزيئية مشتركة تؤثر على المواضع المطبوعة؛ يلخص مراجعة إيغرمان وزملاؤه هذا التجميع وأنماطه الجزيئية والسريرية المتداخلة. لا يكرر هذا المدخل خوارزميات تشخيصية محددة أو توصيات ممارسة سريرية.

History

وُصفت المتلازمات الفردية المتعلقة بالبصمة الجينية سريريًا قبل فهم أساسها المشترك. ومع كشف الأدوات الجزيئية عن الانقسام أحادي الوالدين، والطفرات الجينية فوقية، والتغيرات الهيكلية في المواضع المطبوعة خلال التسعينيات والعقد الأول من القرن الحادي والعشرين، تم التعرف على هذه الحالات بشكل متزايد كمجموعة مترابطة بدلاً من متلازمات معزولة، وهي رؤية موحدة تم ترسيخها في مراجعات مثل إيغرمان وزملاؤه (2015).

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

ما الذي يوحد اضطرابات البصمة الجينية المختلفة؟

جميعها تنبع من اضطراب الجينات المطبوعة، والتي يتم التعبير عنها عادةً من أليل أبوي واحد فقط. بغض النظر عن التغيير الجزيئي المحدد، فإن النتيجة المشتركة هي اختلال في جرعة الجينات المعبر عنها من الأم مقابل الجينات المعبر عنها من الأب.

كيف يمكن لمنطقة كروموسومية واحدة أن تسبب متلازمتين متضادتين؟

تحتوي المناطق المطبوعة على جينات ذات تأثيرات متضادة يتم التعبير عنها من أليلات أبوية مختلفة. يؤدي التغيير الجزيئي الذي يزيد من نشاط مجموعة أبوية واحدة إلى نمط ظاهري واحد، بينما يؤدي التغيير المتبادل إلى نمط ظاهري معكوس، لذا يمكن لنفس المنطقة أن تكمن وراء اضطرابين متميزين.