شلالات كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAP)

شلالات كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAP) هي وحدات كيناز ثلاثية المستويات محفوظة تنقل الإشارات من مستقبلات سطح الخلية إلى النواة وأهداف أخرى، متحكمة في استجابات مثل التكاثر والتمايز والتكيف مع الإجهاد. في كل وحدة، يقوم كيناز علوي بتنشيط كيناز ثانٍ، والذي بدوره ينشط كيناز MAP الطرفي.

Definition

شلال كيناز MAP هو وحدة إشارات متسلسلة يقوم فيها كيناز كيناز كيناز MAP (MAPKKK) بفسفرة وتنشيط كيناز كيناز MAP (MAPKK)، والذي بدوره يقوم بفسفرة وتنشيط كيناز MAP (MAPK) على كل من بقايا الثريونين والتيروزين، وبالتالي ينقل ويكبر إشارة علوية.

Scope

يغطي هذا الموضوع بنية وحدة الكيناز الثلاثية، وفروعها الرئيسية (مثل مسارات ERK و JNK و p38)، وكيفية تشغيلها بواسطة إشارات علوية بما في ذلك مستقبلات التيروزين كيناز و Ras، وما تتحكم فيه. يتم تناولها كموضوع كيميائي حيوي وجزيئي ضمن آليات نقل الإشارة.

Core questions

• كيف تقوم مرحلات الكيناز ثلاثية المستويات بتضخيم وتشكيل إشارة واردة؟
• كيف تولد فروع كيناز MAP المتميزة نتائج خلوية مختلفة؟
• كيف يتم تنشيط الشلال بواسطة المستقبلات العلوية و GTPases الصغيرة؟

Key concepts

• وحدة الكيناز الثلاثية (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
• مسار ERK
• مسارات JNK و p38 المنشطة بالإجهاد
• Ras و Raf
• الفسفرة المزدوجة للثريونين/التيروزين
• بروتينات السقالة
• تضخيم الإشارة وخصوصيتها

Mechanisms

يؤدي تنشيط إشارة علوية، عادةً مستقبل التيروزين كيناز الذي يعمل من خلال GTPase الصغير Ras، إلى استقطاب وتنشيط كيناز كيناز كيناز MAP مثل Raf. يقوم هذا الكيناز بفسفرة كيناز كيناز MAP (على سبيل المثال MEK)، والذي يقوم بعد ذلك بتنشيط كيناز MAP الطرفي (على سبيل المثال ERK) عن طريق فسفرته على كل من الثريونين والتيروزين داخل حلقة التنشيط الخاصة به. يقوم كيناز MAP المنشط بفسفرة العديد من الركائز السيتوبلازمية والنووية، بما في ذلك عوامل النسخ، لتغيير التعبير الجيني. الوحدة محفوظة من الخميرة إلى البشر وتوجد في فروع متوازية، حيث يستجيب مسار ERK عادةً لعوامل النمو، بينما تستجيب مسارات JNK و p38 لإشارات الإجهاد والالتهاب. يمكن لبروتينات السقالة تنظيم الكينازات الثلاثة، مما يعزز سرعة وخصوصية الإشارات، بينما تقوم الفوسفاتازات بعكس الفسفرة المنشطة لإنهاء الاستجابة.

Clinical relevance

نظرًا لأن مسارات كيناز MAP تتحكم في النمو والبقاء، فإن مكونات مثل Ras و Raf و MEK غالبًا ما تتغير في السرطان وتعد أهدافًا لمثبطات معتمدة. يصف هذا المدخل آليات المسار على مستوى مرجعي وليس أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

Evidence & guidelines

تستمد المعرفة بهذه الشلالات من الأبحاث الكيميائية الحيوية والجينية والتركيبية والمراجعات والكتب المدرسية الموثوقة بدلاً من المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية.

History

تم تعريف وحدة كيناز MAP من خلال تقارب العمل على كينازات محفزة بعوامل النمو في الخلايا الثديية وعلى إشارات فرمون التزاوج في الخميرة، مما كشف عن نفس البنية الثلاثية المحفوظة عبر حقيقيات النوى. ربط الشلال بـ Ras GTPase وبمستقبلات التيروزين كيناز أثبت أنه قناة مركزية للإشارات الميتوجينية، والاعتراف اللاحق بدوره في السرطان جعل مكوناته أهدافًا بارزة للأدوية.

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

لماذا يُبنى مسار كيناز MAP على شكل ثلاثة كينازات متسلسلة؟

يضخم الترتيب المتسلسل الإشارة في كل خطوة ويسمح بتحكم محكم وشبيه بالمفتاح ونقاط للتنظيم، بحيث يمكن لمثير علوي متواضع أن ينتج استجابة قوية ومتحكم بها جيدًا.

هل جميع مسارات كيناز MAP متماثلة؟

لا؛ تحتوي الخلايا على وحدات متوازية مثل مسارات ERK و JNK و p38 التي تشترك في التصميم ثلاثي المستويات ولكنها تستجيب لمدخلات مختلفة وتتحكم في نتائج مختلفة، حيث يدفع ERK عادةً إشارات النمو بينما تستجيب JNK و p38 للإجهاد.