مستقبلات عامل النمو
مستقبلات عامل النمو هي بروتينات سطح الخلية التي ترتبط بعوامل النمو الببتيدية المفرزة — مثل عامل نمو البشرة، وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية، وعوامل النمو الشبيهة بالأنسولين — وتحول هذا الارتباط إلى إشارات داخل خلوية تتحكم في تكاثر الخلايا وبقائها وتمايزها وهجرتها. معظمها بروتينات عبر غشائية أحادية المرور ذات نشاط كيناز جوهري أو مرتبط.
Definition
مستقبل عامل النمو هو مستقبل على سطح الخلية يرتبط بعامل نمو مفرز محدد وينقل تلك الإشارة — عادةً عبر نشاط كيناز داخل خلوي — إلى برامج نمو الخلايا، أو انقسامها، أو بقائها، أو تمايزها.
Scope
يغطي هذا المدخل عائلات مستقبلات عامل النمو الببتيدية، وحدث ارتباط الربيطة الذي ينشطها، والمسارات النهائية التي تشارك فيها (لا سيما سلاسل RAS-MAPK وPI3K-AKT)، والمنطق العام الذي يحول إشارة النمو على سطح الخلية إلى استجابة تكاثرية أو بقائية. يتعامل هذا المدخل مع مستقبلات عامل النمو كموضوع كيميائي حيوي؛ وهو ليس إرشادات سريرية.
Core questions
- ما هي عائلات المستقبلات التي تتوسط الاستجابات لعوامل النمو الببتيدية الرئيسية؟
- كيف ينشط ارتباط الربيطة مخرجات الإشارات داخل الخلوية للمستقبل؟
- ما هي المسارات النهائية التي تترجم إشارة عامل النمو إلى تكاثر أو بقاء؟
- كيف يتم كبح إشارات عامل النمو عادةً، وماذا يحدث عندما لا يتم ذلك؟
Key concepts
- عوامل النمو الببتيدية كربيطات
- الفسفرة الذاتية للمستقبل
- تجنيد المحولات والمؤثرات
- مسار RAS-MAPK التكاثري
- مسار PI3K-AKT للبقاء
- مستقبلات الأنسولين وIGF
- إنهاء الإشارة واستيعاب المستقبل
Key theories
- تنشيط المستقبل عن طريق التجمع القليل (oligomerization) المستحث بالربيطة
- يؤدي ارتباط عامل النمو إلى إعادة تنظيم أو تثني ثنائي لمستقبله، مما يجمع النطاقات التحفيزية داخل الخلوية بحيث يمكنها الفسفرة الذاتية وتجنيد بروتينات الإشارة، وبالتالي ربط إشارة نمو خارجية بسلاسل كيناز داخلية.
Mechanisms
يرتبط عامل نمو مفرز بالمنطقة خارج الخلوية لمستقبله، مما يعزز التثني الثنائي (dimerization) أو إعادة التنظيم التشكيلية التي تنشط نشاط الكيناز السيتوبلازمي للمستقبل. يقوم المستقبل بالفسفرة الذاتية على بقايا التيروسين، مما يخلق مواقع رسو لبروتينات محوّلة (مثل GRB2) والإنزيمات التي تحتوي على نطاقات SH2 وPTB. تجند هذه العوامل عوامل تبادل نيوكليوتيدات الغوانين والكينازات الدهنية، مما يشارك سلسلة RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) التي تدفع التكاثر ومحور PI3K-AKT الذي يعزز البقاء والتمثيل الغذائي. مستقبلات الأنسولين وIGF-1 هي ثنائيات مرتبطة بثنائي كبريتيد بشكل تأسيسي وتستخدم تتابع بروتين رسو مفسفر (IRS). يتم عادةً كبح الإشارات بواسطة الفوسفاتازات، وبالالتقام الخلوي (endocytosis) للمستقبل وتحلله، وبحلقات التغذية الراجعة السلبية.
Clinical relevance
نظرًا لأن مستقبلات عامل النمو تتحكم في التكاثر والبقاء، فإن تنشيطها الدستوري من خلال الإفراط في التعبير أو الطفرة هو سمة متكررة للسرطانات، والعديد من عائلات المستقبلات هي أهداف للعلاجات المعتمدة. يصف هذا المدخل البيولوجيا الأساسية ولا يقدم توصيات تشخيصية أو علاجية.
History
أدى الإدراك في الثمانينيات بأن مستقبل عامل نمو البشرة والبروتينات ذات الصلة تحمل نشاط كيناز التيروسين الجوهري — وأن بعض الجينات المسرطنة الفيروسية مشتقة من هذه المستقبلات — إلى ربط إشارات عامل النمو بالسرطان وحفز التشريح الجزيئي للمجال. رسم العمل اللاحق بنية المحولات والسلاسل التي تربط المستقبلات بـ RAS-MAPK وPI3K-AKT، وفصل تتابع مستقبل الأنسولين/IGF المميز.
Key figures
- Axel Ullrich
- Joseph Schlessinger
- C. Ronald Kahn
- Michael Karin
Related topics
Seminal works
- ullrich-1990
- lemmon-2010
- chang-2001
Frequently asked questions
- هل جميع مستقبلات عامل النمو هي كينازات تيروسين؟
- معظم مستقبلات عامل النمو الببتيدية الموصوفة جيدًا هي كينازات تيروسين مستقبلية أو مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بنشاط الكيناز، ولكن الفئة الأوسع تشمل أيضًا المستقبلات التي تشير من خلال كينازات مرتبطة بدلاً من نطاق تحفيزي جوهري.
- كيف ينتج عامل نمو واحد إشارات التكاثر والبقاء على قيد الحياة؟
- يجند المستقبل المنشط مؤثرات متعددة في وقت واحد؛ يدفع فرع RAS-MAPK بشكل رئيسي التكاثر بينما يعزز فرع PI3K-AKT البقاء والتمثيل الغذائي، لذا يمكن لحدث ارتباط واحد أن يشارك عدة مخرجات بالتوازي.