استقلاب أجسام الكيتون
أجسام الكيتون (الأسيتوأسيتات، بيتا-هيدروكسي بيوتيرات، والأسيتون) هي وقود قابل للذوبان في الماء تصنعه الكبد من أسيتيل-التميم-أ (acetyl-CoA) عندما يكون أكسدة الأحماض الدهنية مرتفعة والكربوهيدرات نادرة. يتم تصديرها إلى الدماغ والقلب والعضلات الهيكلية، حيث يتم تحويلها مرة أخرى إلى أسيتيل-التميم-أ للطاقة، مما يسمح للجسم بتوفير الجلوكوز أثناء الصيام، والتمارين المطولة، وفترة الوليد.
Definition
يشمل استقلاب أجسام الكيتون عملية تكوين الكيتون (ketogenesis)، وهي المسار الميتوكوندري الكبدي الذي يكثف أسيتيل-التميم-أ إلى أسيتوأسيتات وبيتا-هيدروكسي بيوتيرات (مع إنزيم HMG-CoA synthase كإنزيم تحكم)، وعملية تحلل الكيتون (ketolysis)، وهي المسار خارج الكبد الذي يعيد تنشيط هذه الأجسام إلى أسيتيل-التميم-أ للأكسدة في دورة حمض الستريك.
Scope
يغطي هذا المدخل تكوين الكيتون الكبدي من أسيتيل-التميم-أ، وتحلل الكيتون المحيطي، والظروف الهرمونية والأيضية التي تحفز إنتاج الكيتون، والدور الناشئ لبيتا-هيدروكسي بيوتيرات كجزيء إشاري. ويميز بين الكيتوزية الفسيولوجية والحماض الكيتوني المرضي على المستوى المفاهيمي. وهو مرجع كيميائي حيوي ولا يقدم إرشادات حول إدارة الحماض الكيتوني أو الحميات الكيتونية.
Core questions
- تحت أي ظروف أيضية ينتج الكبد أجسام الكيتون؟
- ما هو الإنزيم المتحكم في تكوين الكيتون؟
- لماذا يستطيع الكبد إنتاج أجسام الكيتون ولكنه لا يستطيع استخدامها؟
- كيف تحول الأنسجة المحيطية أجسام الكيتون مرة أخرى إلى وقود قابل للاستخدام؟
Key concepts
- الأسيتوأسيتات، بيتا-هيدروكسي بيوتيرات، والأسيتون
- إنزيم HMG-CoA synthase (ميتوكوندري، متحكم في معدل تكوين الكيتون)
- تكوين الكيتون في ميتوكوندريا الكبد
- تحلل الكيتون ودور إنزيم SCOT (ثيوفوراز)
- توفير الجلوكوز أثناء الصيام
- الكيتوزية الفسيولوجية مقابل الحماض الكيتوني السكري
- إشارات بيتا-هيدروكسي بيوتيرات
Key theories
- تكوين الكيتون كفيض من أكسدة الأحماض الدهنية الكبدية
- عندما يؤدي الصيام إلى معدلات عالية من أكسدة بيتا الكبدية ويتم تحويل الأوكسالوأسيتات إلى استحداث الجلوكوز، يتراكم أسيتيل-التميم-أ بما يتجاوز قدرة دورة حمض الستريك ويتم إعادة توجيهه إلى أجسام الكيتون، لذا يتبع تكوين الكيتون نفس الإشارات التنظيمية (انخفاض مالونيل-التميم-أ، تدفق الأحماض الدهنية العالي) التي تحكم الأكسدة.
- بيتا-هيدروكسي بيوتيرات كمستقلب إشاري
- بالإضافة إلى دوره كوقود، يعمل بيتا-هيدروكسي بيوتيرات كمثبط داخلي لإنزيمات هيستون ديسيتيلاز من الفئة الأولى وكرابط لمستقبلات معينة، مما يربط الحالة الأيضية للصيام بالتغيرات في التعبير الجيني والإشارات.
Mechanisms
أثناء الصيام أو تقييد الكربوهيدرات، يؤدي انخفاض الأنسولين وارتفاع الجلوكاجون إلى تعزيز تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية وأكسدة الأحماض الدهنية في الكبد، مما يزيد من أسيتيل-التميم-أ في الميتوكوندريا. وبما أن الأوكسالوأسيتات تُستهلك بواسطة استحداث الجلوكوز، فلا يمكن لجميع أسيتيل-التميم-أ الدخول إلى دورة حمض الستريك، لذلك يتكثف جزيئان من أسيتيل-التميم-أ إلى أسيتوأسيتيل-التميم-أ، والذي يحوله إنزيم HMG-CoA synthase الميتوكوندري (الخطوة المتحكمة) إلى HMG-CoA؛ ثم يطلق إنزيم HMG-CoA lyase الأسيتوأسيتات، الذي يُختزل بشكل عكسي إلى بيتا-هيدروكسي بيوتيرات أو يتخلص تلقائيًا من مجموعة الكربوكسيل ليتحول إلى أسيتون. تدخل أجسام الكيتون هذه إلى الدم وتمتصها الأنسجة خارج الكبد، حيث يُعاد أكسدة بيتا-هيدروكسي بيوتيرات إلى أسيتوأسيتات، ويُنشط إلى أسيتوأسيتيل-التميم-أ بواسطة إنزيم succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase (SCOT)، ويُقسم إلى جزيئين من أسيتيل-التميم-أ للأكسدة. لا يستطيع الكبد استخدام أجسام الكيتون للطاقة لأنه يفتقر إلى إنزيم SCOT، مما يضمن بقاءه مصدرًا صافيًا.
Clinical relevance
يشرح استقلاب أجسام الكيتون كيفية تزويد الدماغ بالوقود أثناء الصيام المطول، وهو أساس الكيتوزية الغذائية، وفي أقصى الحالات المرضية، إنتاج الكيتون غير المنضبط في الحماض الكيتوني السكري عند غياب الأنسولين. يقدم هذا المدخل الفسيولوجيا والكيمياء الحيوية الطبيعية كمرجع وتعليم، وليس أساسًا لتشخيص أو إدارة الحماض الكيتوني أو لوصف أنظمة غذائية.
History
لطالما اعتبرت أجسام الكيتون بشكل رئيسي نواتج ثانوية سامة تظهر في مرض السكري، ولكن فسيولوجيا منتصف القرن العشرين، بما في ذلك أعمال كريبس وويليامسون، أثبتت أنها وقود تنفسي طبيعي ومهم، خاصة للدماغ أثناء المجاعة كما أظهرت دراسات كاهيل حول الصيام. قام ماكغاري وفوستر بدمج تكوين الكيتون في المخطط التنظيمي الأوسع لأكسدة الأحماض الدهنية الكبدية، وقد كشفت الأعمال الحديثة عن أدوار بيتا-هيدروكسي بيوتيرات كجزيء إشاري.
Key figures
- J. Denis McGarry
- Daniel Foster
- Dennis Williamson
- Hans Krebs
Related topics
Seminal works
- mcgarry-foster-1980
- robinson-williamson-1980
- puchalska-crawford-2017
Frequently asked questions
- لماذا يستطيع الكبد إنتاج أجسام الكيتون ولكنه لا يستطيع استخدامها؟
- يفتقر الكبد إلى إنزيم succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase (SCOT) اللازم لإعادة تنشيط الأسيتوأسيتات إلى أسيتوأسيتيل-التميم-أ، لذلك يقوم بتصدير أجسام الكيتون إلى الأنسجة الأخرى بدلاً من أكسدتها بنفسه.
- هل إنتاج أجسام الكيتون أمر طبيعي أم علامة على مرض؟
- تكوين الكيتون المعتدل هو استجابة فسيولوجية طبيعية للصيام، أو التمارين المطولة، أو انخفاض تناول الكربوهيدرات؛ فقط عندما يكون إنتاج الكيتون غير منضبط، كما هو الحال في نقص الأنسولين، يمكن أن يتطور إلى حماض كيتوني ضار.