تخليق الأحماض الدهنية والدهون

تخليق الأحماض الدهنية، أو تكوين الدهون من جديد (de novo lipogenesis)، هو المسار الأيضي البنائي السيتوسولي الذي يبني الأحماض الدهنية طويلة السلسلة من أسيتيل-CoA، باستخدام NADPH كقوة اختزال. ثم تُؤستر الأحماض الدهنية مع الجلسرين لتكوين ثلاثي الغليسريدات والدهون الفوسفورية التي يخزنها الجسم للطاقة ويستخدمها لبناء الأغشية؛ ويكون هذا المسار أكثر نشاطًا في الكبد والأنسجة الدهنية في حالة الشبع الغنية بالأنسولين.

Definition

تخليق الأحماض الدهنية هو المسار الاختزالي السيتوسولي الذي يتم فيه أولاً كربوكسيلية أسيتيل-CoA إلى مالونيل-CoA بواسطة أسيتيل-CoA كربوكسيلاز، ثم يتم تجميعه في حمض دهني مشبع طويل السلسلة (عادةً البالميتات) بواسطة إنزيم تخليق الأحماض الدهنية متعدد الوظائف، مستهلكًا NADPH؛ وتُؤستر المنتجات مع الجلسرين-3-فوسفات لتكوين ثلاثي الغليسريدات والدهون المعقدة الأخرى.

Scope

يغطي هذا المدخل الكربوكسيلية الملتزمة لأسيتيل-CoA إلى مالونيل-CoA، وكيمياء استطالة السلسلة التكرارية لإنزيم تخليق الأحماض الدهنية، وتوفير اللبنات الأساسية وNADPH، والتجميع اللاحق لثلاثي الغليسريدات، والتحكم النسخي والتحكم التفارغي للمسار. وهو مرجع كيميائي حيوي ولا يتناول إدارة الأمراض الأيضية.

Core questions

• ما هو التفاعل الذي يلتزم الكربون بتخليق الأحماض الدهنية وكيف يتم تنظيمه؟
• كيف يقوم إنزيم تخليق الأحماض الدهنية بإطالة السلسلة بمقدار ذرتي كربون في كل مرة؟
• من أين يأتي أسيتيل-CoA وNADPH اللازمان للتخليق؟
• كيف يتم تنشيط تكوين الدهون في حالة الشبع وإيقافه أثناء الصيام؟

Key concepts

• أسيتيل-CoA كربوكسيلاز ومالونيل-CoA
• إنزيم تخليق الأحماض الدهنية (FAS) وبروتين حامل الأسيل
• توفير NADPH من مسار فوسفات البنتوز والإنزيم الماليكي
• مكوك السترات لأسيتيل-CoA السيتوسولي
• تجميع ثلاثي الغليسريدات والدهون الفوسفورية
• SREBP-1c وإشارات الأنسولين
• استطالة السلسلة وإزالة التشبع

Key theories

أسيتيل-CoA كربوكسيلاز كخطوة ملتزمة ومنظمة

يحفز أسيتيل-CoA كربوكسيلاز التكوين غير العكوس والمحدد للمعدل لمالونيل-CoA ويتم التحكم فيه عن طريق تنشيط السترات، وتثبيط أسيل-CoA طويل السلسلة، والفسفرة المعطلة بواسطة كيناز البروتين المنشط بـ AMP، مما يجعله المفتاح الرئيسي لتكوين الدهون.

برنامج النسخ المدفوع بـ SREBP

ينشط الأنسولين وتوافر الكربوهيدرات العالي بروتين ربط عنصر تنظيم الستيرول-1c، والذي يحفز نسخياً إنزيمات تخليق الأحماض الدهنية، مما ينسق المسار مع الحالة الغذائية.

Mechanisms

يتم كربوكسيلية أسيتيل-CoA السيتوسولي، الذي يُصدر من الميتوكوندريا عبر مكوك السترات، بواسطة أسيتيل-CoA كربوكسيلاز إلى مالونيل-CoA في الخطوة الملتزمة. ثم يقوم إنزيم تخليق الأحماض الدهنية، وهو إنزيم كبير متعدد الوظائف، بإجراء جولات متكررة من التكثيف، والاختزال، والجفاف، واختزال ثانٍ، حيث يضيف كل منها وحدة من ذرتي كربون ويستهلك جزيئين من NADPH، حتى يتم إطلاق البالميتات (16 ذرة كربون). يتم توفير NADPH بشكل كبير عن طريق مسار فوسفات البنتوز والإنزيم الماليكي. يمكن إطالة البالميتات وإزالة تشبعها بشكل أكبر، ثم أسترتها مع الجلسرين-3-فوسفات لبناء ثلاثي الغليسريدات للتخزين أو الدهون الفوسفورية للأغشية. يرتبط المسار بشكل متبادل بالأكسدة لأن المالونيل-CoA الذي يولده يثبط CPT1، ويتم تنظيمه بشكل حاد بواسطة كيناز البروتين المنشط بـ AMP وعلى المدى الطويل بواسطة برنامج SREBP-1c النسخي المدفوع بالأنسولين.

Clinical relevance

يعد تكوين الدهون من جديد (de novo lipogenesis) أمرًا أساسيًا في كيفية تحويل الجسم للكربوهيدرات الغذائية الزائدة إلى دهون مخزنة، ويتم دراسته في سياق الكبد الدهني والسمنة والآثار الأيضية للأنسولين. يصف هذا المدخل المسار الحيوي الطبيعي وتنظيمه كمرجع وتعليم وليس أساسًا للقرارات السريرية.

History

أوضح الكشف عن تخليق الأحماض الدهنية في الخمسينيات والستينيات، بما في ذلك اكتشاف أسيتيل-CoA كربوكسيلاز ومسار مالونيل-CoA بواسطة صالح وكيل، وتوصيف بروتين حامل الأسيل (acyl carrier protein) بواسطة فاجيلوس، أن التخليق يختلف كيميائيًا عن عكس أكسدة بيتا. أوضح التحديد اللاحق لـ SREBP-1c بواسطة غولدشتاين وبراون وهورتون كيف يدفع الأنسولين والحالة الغذائية برنامج تكوين الدهون على المستوى النسخي.

Key figures

• Salih Wakil
• Feodor Lynen
• P. Roy Vagelos
• Jay Horton

Seminal works

• wakil-2009
• horton-2002

Frequently asked questions

هل تخليق الأحماض الدهنية هو ببساطة عكس أكسدة بيتا؟

لا. على الرغم من أن كلاهما يضيف أو يزيل وحدات من ذرتي كربون، إلا أن التخليق يحدث في السيتوسول على إنزيم تخليق الأحماض الدهنية باستخدام مالونيل-CoA وNADPH، بينما تحدث الأكسدة في الميتوكوندريا بإنزيمات منفصلة تستخدم NAD+ وFAD؛ مما يسمح بتنظيم مستقل.

من أين يأتي الكربون للأحماض الدهنية الجديدة؟

معظمه من أسيتيل-CoA المشتق من الجلوكوز والوقود الأخرى، والذي يُصدر إلى السيتوسول على شكل سترات؛ وهذا هو السبب في أن الكربوهيدرات الغذائية الزائدة يمكن تحويلها إلى دهون من خلال تكوين الدهون من جديد (de novo lipogenesis).