استقلاب الكوليسترول وتنظيمه

الكوليسترول هو ستيرول غشائي أساسي ومقدمة للهرمونات الستيرويدية، والأحماض الصفراوية، وفيتامين د. يتم الحفاظ على مستوياته الخلوية ومستويات الجسم الكلية ضمن حدود ضيقة بواسطة نظام تغذية راجعة يوازن بين التخليق الحيوي (de novo synthesis)، والامتصاص بوساطة المستقبلات من البروتينات الدهنية المتداولة، والإخراج، مع عمل إنزيم HMG-CoA reductase كإنزيم محدد للمعدل ومركزي دوائيًا.

Definition

استقلاب الكوليسترول هو المجموعة المتكاملة من المسارات التي تحكم تخليق الكوليسترول (مسار الميفالونات من أسيتيل-CoA، الذي يتحكم فيه إنزيم HMG-CoA reductase)، وامتصاصه في الخلايا عبر مستقبلات LDL، وتحويله إلى أحماض صفراوية وستيرويدات، وإخراجه، وكل ذلك يتم تنسيقه بواسطة تغذية راجعة حساسة للستيرول تعدل التخليق والامتصاص للحفاظ على تجمع ستيرولي مستقر.

Scope

يغطي هذا المدخل المسار الحيوي من أسيتيل-CoA إلى الكوليسترول، وتنظيم إنزيم HMG-CoA reductase، ونظام الاستشعار SREBP-SCAP-INSIG، وامتصاص LDL بوساطة المستقبلات، ومبادئ النقل العكسي للكوليسترول. وهو مرجع كيميائي حيوي وفسيولوجي ولا يقدم إرشادات حول إدارة مستويات الكوليسترول لدى الأفراد.

Core questions

• ما هي الخطوة المحددة للمعدل في تخليق الكوليسترول وكيف يتم التحكم فيها؟
• كيف تستشعر الخلايا مستويات الستيرول وتعدل التخليق والامتصاص وفقًا لذلك؟
• كيف يوصل الالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات لـ LDL الكوليسترول إلى الخلايا؟
• كيف يعاد الكوليسترول الزائد من الأنسجة الطرفية إلى الكبد؟

Key concepts

• مسار الميفالونات
• إنزيم HMG-CoA reductase (الإنزيم المحدد للمعدل)
• استشعار الستيرول بواسطة SREBP وSCAP وINSIG
• مستقبل LDL والالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات
• النقل العكسي للكوليسترول وHDL
• تخليق الأحماض الصفراوية والهرمونات الستيرويدية
• الستاتينات كمثبطات لإنزيم HMG-CoA reductase

Key theories

التحكم بالتغذية الراجعة بوساطة المستقبلات للكوليسترول

أظهر براون وجولدشتاين أن الخلايا تمتص الكوليسترول عبر مستقبل LDL وأن الحمل الستيرولي الناتج يعود ليثبط كلاً من التخليق الداخلي والتعبير الإضافي عن المستقبلات، مما يحدد الحلقة الرئيسية للاستتباب في توازن الكوليسترول.

مفتاح استشعار الستيرول SREBP-SCAP-INSIG

عندما تنخفض ستيرولات الغشاء، يطلق بروتين SCAP المرافق SREBP من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي للتنشيط البروتيني، مما يشغل تخليق الكوليسترول والأحماض الدهنية؛ وتحتفظ الستيرولات المرتفعة بالمركب عبر INSIG، مما يوقف البرنامج.

Mechanisms

يتم بناء الكوليسترول عبر مسار الميفالونات: تتشكل وحدات أسيتيل-CoA لتكوين HMG-CoA، والذي يقوم إنزيم HMG-CoA reductase باختزاله إلى ميفالونات في الخطوة الملتزمة والمحددة للمعدل، تليها سلسلة من التكثيفات التي تنتج السكوالين وفي النهاية الكوليسترول. تراقب الخلية محتواها من الستيرول عبر نظام SCAP-INSIG في الشبكة الإندوبلازمية: تسمح المستويات المنخفضة من الستيرولات لـ SCAP بمرافقة SREBP إلى جهاز جولجي، حيث تطلق البروتياز عامل النسخ النشط الذي يحفز إنزيم HMG-CoA reductase ومستقبل LDL؛ وتحتفظ المستويات العالية من الستيرولات بالمركب وتسرع أيضًا من تحلل الريدوكتاز، مما يوفر تغذية راجعة محكمة. تحصل الخلايا على كوليسترول إضافي عن طريق الالتقام الخلوي بوساطة مستقبل LDL، وهو المسار الذي حدده براون وجولدشتاين. يتم إخراج الكوليسترول الزائد من الأنسجة الطرفية إلى HDL ويعاد إلى الكبد لإفرازه كأحماض صفراوية (النقل العكسي للكوليسترول). تعمل الستاتينات عن طريق تثبيط تنافسي لإنزيم HMG-CoA reductase، مما يقلل من الستيرول داخل الخلايا وبالتالي يزيد من تنظيم مستقبلات LDL.

Clinical relevance

يُعد استقلاب الكوليسترول أساس بيولوجيا تصلب الشرايين، وفرط كوليسترول الدم العائلي (الناجم عن عيوب مستقبلات LDL)، وآلية عمل أدوية الستاتين، ويوفر الأساس لفهم إنتاج الأحماض الصفراوية والهرمونات الستيرويدية. يصف هذا المدخل التنظيم الطبيعي والأهداف الدوائية للرجوع إليها وللتعليم؛ وهو ليس دليلاً لتشخيص أو علاج اضطراب شحميات الدم لدى أي فرد.

History

قام كونراد بلوخ وفيودور لينين برسم خريطة المسار الحيوي الطويل من الأسيتات إلى الكوليسترول في منتصف القرن العشرين، وهو عمل حاز على جائزة نوبل عام 1964. ثم حدد براون وجولدشتاين مسار مستقبل LDL والتحكم فيه بالتغذية الراجعة في السبعينيات والثمانينيات، وحصلا على جائزة نوبل عام 1985، وشرح تحديدهما اللاحق لنظام SREBP-SCAP-INSIG المستشعر الجزيئي للستيرول. بالتوازي، ترجم اكتشاف أكيرا إندو لأول الستاتينات تثبيط إنزيم HMG-CoA reductase إلى علاج.

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Konrad Bloch
• Feodor Lynen
• Akira Endo

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• brown-goldstein-1999
• horton-2002

Frequently asked questions

ما هو الإنزيم المحدد للمعدل في تخليق الكوليسترول؟

إنزيم HMG-CoA reductase، الذي يحول HMG-CoA إلى ميفالونات، هو الإنزيم الملتزم والمحدد للمعدل؛ وهو هدف أدوية الستاتين ويتم تنظيمه بإحكام بواسطة مستويات الستيرول الخلوية.

كيف تتجنب الخلايا إنتاج الكثير من الكوليسترول؟

يقوم نظام استشعار الستيرول (SCAP-INSIG-SREBP) بقمع كل من تخليق الكوليسترول والتعبير عن مستقبل LDL عندما تكون الستيرولات داخل الخلايا مرتفعة، ويسرع من تحلل إنزيم HMG-CoA reductase، مما يوفر تحكمًا بالتغذية الراجعة.