آلية عمل الأنسولين وإشارات المستقبلات

يعمل الأنسولين على خلاياه المستهدفة عن طريق الارتباط بمستقبل الأنسولين، وهو مستقبل تيروزين كيناز (receptor tyrosine kinase) على سطح الخلية. يؤدي تنشيط المستقبل إلى إطلاق سلسلة إشارات داخل خلوية، والتي في العضلات والدهون، تحرك ناقل الجلوكوز GLUT4 إلى غشاء الخلية لامتصاص الجلوكوز، وفي الكبد تثبط إنتاج الجلوكوز بينما تعزز تخزينه. تنسق هذه الإشارات تحول الجسم إلى حالة بنائية (anabolic)، لتخزين الوقود بعد الوجبة.

Definition

آلية عمل الأنسولين هي سلسلة الأحداث الجزيئية التي من خلالها يؤدي ارتباط الأنسولين بمستقبل التيروزين كيناز على سطح الخلية إلى تنشيط سلاسل الإشارات داخل الخلوية، وبشكل رئيسي مسار IRS-PI3K-Akt، لتحفيز امتصاص الجلوكوز وتخزينه وتثبيط إنتاج الجلوكوز الكبدي.

Scope

يغطي الموضوع مستقبل الأنسولين ونشاطه كإنزيم تيروزين كيناز، وبروتينات الركيزة لمستقبل الأنسولين (IRS)، وفرع PI3K-Akt الذي يتوسط الإجراءات الأيضية، وانتقال GLUT4 وامتصاص الجلوكوز، ومفهوم مقاومة الأنسولين كإشارة ضعيفة. إنه وصف مرجعي تعليمي لفسيولوجيا الإشارات الطبيعية واختلال تنظيمها، بدون توجيه تشخيصي أو علاجي.

Core questions

• كيف يحول مستقبل الأنسولين ارتباط الهرمون إلى إشارة داخل خلوية؟
• ما هي الفروع الرئيسية لشبكة إشارات الأنسولين وماذا يفعل كل منها؟
• كيف تحرك إشارات الأنسولين GLUT4 إلى الغشاء للسماح بامتصاص الجلوكوز؟
• كيف يعمل الأنسولين بشكل مختلف في الكبد والعضلات والأنسجة الدهنية؟
• ماذا تمثل مقاومة الأنسولين على مستوى الإشارات؟

Key concepts

• مستقبل الأنسولين (مستقبل تيروزين كيناز)
• بروتينات الركيزة لمستقبل الأنسولين (IRS)
• إشارات PI3K-Akt
• انتقال GLUT4
• تخليق الجليكوجين وتثبيط استحداث الجلوكوز
• مسار نمو Ras-MAPK
• مقاومة الأنسولين

Key theories

مسار IRS-PI3K-Akt كذراع أيضي لإشارات الأنسولين

ينشط ارتباط الأنسولين مستقبل التيروزين كيناز، الذي يفسفر بروتينات IRS؛ هذه تجذب PI3K وتنشط Akt، العقدة المركزية التي تدفع انتقال GLUT4، وتخليق الجليكوجين، وتثبيط استحداث الجلوكوز، بينما يتوسط ذراع Ras-MAPK منفصل التأثيرات المتعلقة بالنمو.

Mechanisms

يرتبط الأنسولين بالوحدات الفرعية ألفا خارج الخلوية لمستقبله، مما ينشط التيروزين كيناز داخل الخلوي للوحدات الفرعية بيتا، والتي تقوم بالفسفرة الذاتية وفسفرة بروتينات الركيزة لمستقبل الأنسولين (IRS). تجذب بروتينات IRS المفسفرة PI3K، مما يولد إشارات دهنية تنشط Akt (PKB). يدفع Akt الإجراءات الأيضية للأنسولين: انتقال حويصلات GLUT4 إلى غشاء البلازما في العضلات والدهون للسماح بامتصاص الجلوكوز، وتنشيط تخليق الجليكوجين، وتثبيط استحداث الجلوكوز الكبدي. يتوسط فرع Ras-MAPK الموازي التأثيرات المعززة للنمو للهرمون. تعكس مقاومة الأنسولين ضعف الانتقال عبر هذه الشبكة، غالبًا على مستوى IRS-PI3K-Akt (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999).

Clinical relevance

ضعف إشارات الأنسولين هو التعريف الجزيئي لمقاومة الأنسولين، وهي سمة أساسية لمرض السكري من النوع 2، والسمنة، ومتلازمة التمثيل الغذائي. إن فهم الخطوات المتأثرة في السلسلة يحدد كيفية تفسير الباحثين لأمراض التمثيل الغذائي وعمل الأساليب التي تزيد من حساسية الأنسولين. يصف هذا المدخل الإشارات الطبيعية وضعفها كمرجع تعليمي وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج (Samuel & Shulman, 2012).

History

تم تحديد مستقبل الأنسولين كإنزيم تيروزين كيناز في الثمانينيات، وتم تعريف بروتينات IRS المحوّلة وسلسلة PI3K-Akt خلال التسعينيات، مما أرسى الخريطة الجزيئية لعمل الأنسولين. ربط التعرف على أن GLUT4 هو ناقل الجلوكوز المستجيب للأنسولين سلسلة الإشارات بامتصاص الجلوكوز، وربط العمل اللاحق العيوب في هذا المسار بمقاومة الأنسولين (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001).

Debates

أين تكمن الآفة الرئيسية لمقاومة الأنسولين؟

عُزيت مقاومة الأنسولين بشكل مختلف إلى تثبيط الإشارات القريبة الناجم عن الدهون، والمسارات الالتهابية، وخلل الميتوكوندريا، وآليات أخرى؛ لا يزال الجدل قائمًا حول أي العيوب هي أولية مقابل ثانوية، وكيف تختلف عبر الأنسجة.

Key figures

• C. Ronald Kahn
• Alan Saltiel
• Gerald Shulman
• Barbara Kahn
• Morris White

Seminal works

• saltiel-kahn-2001
• shepherd-kahn-1999
• petersen-shulman-2018

Frequently asked questions

كيف يساعد الأنسولين الخلايا على امتصاص الجلوكوز؟

عن طريق تنشيط سلسلة إشارات (من المستقبل إلى IRS إلى PI3K إلى Akt) التي تحرك ناقل GLUT4 إلى سطح خلايا العضلات والدهون، مما يفتح قناة لدخول الجلوكوز.

ما هي مقاومة الأنسولين على المستوى الجزيئي؟

إنها استجابة خلوية منخفضة للأنسولين، حيث تنقل سلسلة الإشارات بعد المستقبل الإشارة بشكل ضعيف، وبالتالي تمتص الأنسجة المستهدفة كمية أقل من الجلوكوز ويقلل الكبد من إخراج الجلوكوز بشكل أقل فعالية.