تنظيم الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية (Gonadotropin) وهرمون GnRH

يصف تنظيم الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية (Gonadotropin) كيفية تحكم منطقة تحت المهاد في إفراز الغدة النخامية للهرمونات الموجهة للغدد التناسلية، وهما الهرمون الملوتن (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH). الإشارة المتحكمة هي الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH)، وهو عبارة عن ديكا ببتيد (decapeptide) تطلقه الخلايا العصبية في منطقة تحت المهاد على شكل نبضات متقطعة؛ ويحدد تردد هذه النبضات، وليس مجرد وجودها، نمط إفراز الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية.

Definition

تنظيم الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية هو التحكم الوطائي النخامي في إفراز LH و FSH من خلال GnRH النبضي، حيث يحدد تردد نبضاته، الذي يتم تعديله بواسطة إشارات الكيسبيبتين الصاعدة والتغذية الراجعة الستيرويدية الغدية، نمط إطلاق الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية.

Scope

يغطي هذا الموضوع الخلايا العصبية لـ GnRH ومولد النبضات، واعتماد إفراز الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية على نبضات GnRH بدلاً من إفرازه المستمر، والفك التفاضلي لتردد النبضات إلى LH مقابل FSH، ومدخلات الكيسبيبتين (kisspeptin) التي تحفز خلايا GnRH العصبية، والتغذية الراجعة الستيرويدية على النظام. إنه موضوع مرجعي في علم وظائف الأعضاء ولا يقدم إرشادات سريرية.

Core questions

• لماذا يجب إيصال GnRH على شكل نبضات للحفاظ على إفراز الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية؟
• كيف ينظم تردد نبضات GnRH هرموني LH و FSH بشكل مختلف؟
• ما هي الإشارات الصاعدة التي تحفز مولد نبضات GnRH؟
• كيف تتغذى الستيرويدات الغدية راجعًا لتعديل إفراز GnRH والهرمونات الموجهة للغدد التناسلية؟

Key concepts

• ديكا ببتيد GnRH
• مولد نبضات GnRH
• الدورة الدموية البابية النخامية
• ترميز تردد النبضات لـ LH مقابل FSH
• إشارات الكيسبيبتين / KISS1R (GPR54)
• إزالة حساسية الخلايا الموجهة للغدد التناسلية
• التغذية الراجعة الستيرويدية على خلايا GnRH العصبية

Key theories

متطلب GnRH النبضي

يحافظ إيصال GnRH المتقطع على إفراز الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية بينما يؤدي الإيصال المستمر إلى إزالة حساسية الخلايا الموجهة للغدد التناسلية ويثبط LH و FSH؛ وبالتالي تقرأ الغدة النخامية تردد نبضات GnRH كإشارة فعالة.

الكيسبيبتين كحارس بوابة لإفراز GnRH

تُعد إشارات الكيسبيبتين عبر مستقبلها (GPR54/KISS1R) ضرورية لتنشيط خلايا GnRH العصبية؛ وتسبب طفرات فقدان الوظيفة فشل إفراز الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية في سن البلوغ، مما يضع خلايا الكيسبيبتين العصبية في موقع صاعد لمولد نبضات GnRH.

Mechanisms

تطلق الخلايا العصبية لـ GnRH في منطقة تحت المهاد هرمون GnRH في دفعات عرضية إلى الأوعية البابية النخامية، مما يعرض الخلايا الموجهة للغدد التناسلية في الغدة النخامية لتحفيز متقطع. أثبتت تجارب نوبل (Knobil) على الرئيسيات أن هذه النبضية ضرورية: فـ GnRH المتقطع يعيد ويحافظ على إفراز LH و FSH، بينما يثبط التسريب المستمر ذلك من خلال إزالة حساسية المستقبلات (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). تردد النبضات نفسه يحمل معلومات، حيث تفضل النبضات الأسرع LH وتفضل النبضات الأبطأ FSH. لا تعمل خلايا GnRH العصبية وحدها؛ فالخلايا العصبية للكيسبيبتين التي ترسل إشارات عبر KISS1R (GPR54) توفر دافعًا تحفيزيًا رئيسيًا، ويفشل البشر الذين يعانون من طفرات معطلة لـ GPR54 في إحداث إفراز الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية اللازم للبلوغ (Seminara et al., 2003; Herbison, 2016). تتغذى الستيرويدات الغدية راجعًا على هذه الشبكة لتعديل تردد النبضات وسعتها.

Clinical relevance

يُفسر فهم التحكم النبضي لـ GnRH، على مستوى علم وظائف الأعضاء، لماذا ينتج عن إعطاء GnRH بشكل مستمر مقابل إعطائه على شكل نبضات تأثيرات معاكسة على المحور التناسلي، ولماذا يؤدي اضطراب إشارات الكيسبيبتين إلى ضعف البلوغ. هذه مادة مرجعية حول الآلية؛ وهي ليست توجيهية ولا تتناول الجرعات أو الإدارة الفردية.

History

تم عزل GnRH وتحديد تسلسله في أوائل السبعينيات. ثم أظهر نوبل وزملاؤه أن الإشارة الوطائية التي تحفز الغدة النخامية نبضية، وهو اكتشاف أعاد صياغة علم الغدد الصماء العصبية التناسلية حول مولد نبضات GnRH (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). أدى اكتشاف عام 2003 بأن الطفرات في GPR54 تعطل البلوغ إلى تحديد إشارات الكيسبيبتين كمنظم أساسي صاعد لخلايا GnRH العصبية (Seminara et al., 2003)، ودمج العمل اللاحق الكيسبيبتين في نماذج توليد النبضات (Herbison, 2016).

Debates

ما هو الأساس الخلوي لمولد نبضات GnRH؟

ما إذا كان إفراز GnRH الإيقاعي ينشأ داخليًا داخل خلايا GnRH العصبية أو يفرض بواسطة شبكات الخلايا العصبية للكيسبيبتين (KNDy) الصاعدة لا يزال سؤالًا نشطًا، مع تزايد الأدلة التي تفضل دورًا مهمًا لتجمعات خلايا الكيسبيبتين العصبية.

Key figures

• Ernst Knobil
• Allan Herbison
• Stephanie Seminara
• Andrew Schally
• Roger Guillemin

Seminal works

• belchetz-1978
• knobil-1980
• seminara-2003

Frequently asked questions

لماذا يثبط GnRH المستمر الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية بدلاً من تحفيزها؟

يؤدي GnRH المستمر إلى إزالة حساسية الخلايا الموجهة للغدد التناسلية في الغدة النخامية، وبالتالي ينخفض إفراز LH و FSH؛ فقط GnRH المتقطع والنبضي يحافظ على إفراز الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية الطبيعي.

كيف يؤثر تردد نبضات GnRH على LH و FSH بشكل مختلف؟

تميل ترددات نبضات GnRH الأسرع إلى تفضيل إفراز LH بينما تفضل الترددات الأبطأ FSH، وبالتالي تفكك الخلايا الموجهة للغدد التناسلية تردد النبضات لتحديد الإفراز النسبي للهرمونين الموجهين للغدد التناسلية.