إزالة التحسس والتحمل القائم على الآلية

إزالة التحسس هي فقدان استجابة المستقبلات أثناء التعرض المستمر للمنبه، وهي الآلية الجزيئية الرئيسية وراء التحمل الدوائي، أو القائم على الآلية. بالنسبة للمستقبلات المقترنة بالبروتين G، يؤدي إشغال المنبه إلى الفسفرة، وارتباط الأريستين، وفك الارتباط عن البروتينات G، والاستدخال، بحيث تنتج نفس المحفز إشارة أصغر بمرور الوقت؛ ويسمح عكس هذه الخطوات للمستقبل بإعادة التحسس.

Definition

إزالة التحسس هي انخفاض استجابة نظام المستقبلات أثناء التعرض المستمر أو المتكرر للمنبه، وتتوسطها فسفرة المستقبلات، وارتباط الأريستين، وفك الارتباط، والاستدخال، والتنظيم التنازلي؛ التحمل القائم على الآلية هو انخفاض في تأثير الدواء ينتج عن هذه التكيفات في النظام المستجيب.

Scope

يغطي هذا الموضوع الآليات الخلوية التي يتم بها إضعاف إشارات المستقبلات أثناء التحفيز المستمر، والتمييز بين إزالة التحسس المتجانسة وغير المتجانسة، وكيف تكمن هذه العمليات وراء التحمل القائم على الآلية. وهو معالجة مرجعية لتنظيم المستقبلات ولا يقدم أي نصائح للجرعات أو العلاج.

Core questions

• كيف يصبح المستقبل أقل استجابة بينما لا يزال المنبه موجودًا؟
• ما الذي يميز إزالة التحسس المتجانسة عن غير المتجانسة؟
• كيف تنعكس إزالة التحسس بحيث يعاد تحسس المستقبل؟

Key concepts

• إزالة تحسس المستقبلات
• إزالة التحسس المتجانسة مقابل غير المتجانسة
• فسفرة المستقبلات
• كينازات المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GRKs)
• الأريستينات
• استدخال المستقبلات وإعادة تدويرها
• التنظيم التنازلي للمستقبلات
• إعادة التحسس

Key theories

نموذج إزالة التحسس GRK/أريستين

تُفسفر المستقبلات المقترنة بالبروتين G المشغولة بالمنبه بواسطة كينازات المستقبلات المقترنة بالبروتين G، مما يعزز ارتباط الأريستينات التي تفصل المستقبل عن بروتين G الخاص به بشكل فراغي وتستهدفه للاستدخال؛ يفسر هذا التسلسل إزالة التحسس المتجانسة السريعة، ومن خلال إزالة الفسفرة وإعادة التدوير اللاحقة، إعادة التحسس.

Mechanisms

بالنسبة للمستقبلات المقترنة بالبروتين G، يؤدي ارتباط المنبه إلى تثبيت تشكيل يتم فسفرته بواسطة كينازات المستقبلات المقترنة بالبروتين G على المستقبل المشغول بالمنبه، وهي عملية متجانسة خاصة بالمستقبل النشط. تجذب الفسفرة الأريستينات، التي تفصل المستقبل عن بروتين G الخاص به بشكل فراغي وتعمل كمحولات للاستدخال بوساطة الكلاثرين. يمكن للمستقبلات المستدخلة أن تُزال فسفرتها وتُعاد تدويرها إلى السطح، مما يعيد الاستجابة (إعادة التحسس)، أو تُوجه إلى التحلل، مما يقلل العدد الكلي للمستقبلات (التنظيم التنازلي). على النقيض من ذلك، تنتج إزالة التحسس غير المتجانسة عن طريق كينازات تنشطها الرسل الثانوية مثل بروتين كيناز A أو C التي تفسفر المستقبلات بغض النظر عن الإشغال، مما يضعف مسارات مستقبلات متعددة في وقت واحد. يحدد التوازن بين إزالة التحسس، والاستدخال، وإعادة التدوير، والتحلل مدى سرعة وكمال انخفاض الاستجابة واستعادتها، وهذه التكيفات هي الأساس الخلوي للتحمل القائم على الآلية.

Clinical relevance

تفسر آليات إزالة التحسس، على المستوى الجزيئي، سبب ضعف تأثير الدواء بوساطة المستقبلات أثناء التعرض المستمر، مما يساعد العلوم الصحية على تفسير التحمل الدوائي وبيانات المسار الزمني. المحتوى هو للمرجعية والتعليم حول تنظيم المستقبلات وليس أساسًا لقرارات الجرعات أو العلاج الفردي.

Evidence & guidelines

يعتمد الشرح الميكانيكي على مراجعات علم الأدوية الجزيئي لإزالة تحسس المستقبلات المقترنة بالبروتين G، وأدوار كينازات المستقبلات والأريستينات، والالتقام الخلوي للمستقبلات وإعادة التحسس، بالإضافة إلى المعالجات القياسية في الكتب المدرسية. لا توجد إرشادات سريرية خاصة بهذا الموضوع الخلوي.

History

أثبتت الأعمال منذ الثمانينيات فصاعدًا أن المستقبلات المشغولة بالمنبهات تُفسفر وترتبط بالأريستينات، مما يفصلها عن مؤثراتها. خلال التسعينيات وأوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، حددت الدراسات التي أجراها فيرغسون ولفكوفيتز وزملاؤهما أدوار كينازات المستقبلات المقترنة بالبروتين G، والأريستينات، والاستدخال الخلوي للمستقبلات في كل من إزالة التحسس وإعادة التحسس، مما وفر الأساس الجزيئي للتحمل الدوائي القائم على الآلية.

Key figures

• Stephen S. G. Ferguson
• Robert J. Lefkowitz
• Marc G. Caron

Seminal works

• ferguson-1998
• kohout-2003
• ferguson-2001

Frequently asked questions

ما الفرق بين إزالة التحسس المتجانسة وغير المتجانسة؟

تؤثر إزالة التحسس المتجانسة فقط على المستقبل الذي ارتبط بالمنبه وتعتمد على كينازات المستقبلات التي تفسفر المستقبل المشغول؛ تنتج إزالة التحسس غير المتجانسة عن طريق كينازات تنشطها الرسل الثانوية التي تفسفر المستقبلات بغض النظر عن الإشغال، لذلك يتم إضعاف العديد من مسارات المستقبلات في وقت واحد.

هل إزالة التحسس دائمة؟

عادة لا. غالبًا ما تُزال فسفرة المستقبلات المستدخلة وتُعاد تدويرها إلى سطح الخلية، مما يعيد الاستجابة (إعادة التحسس)؛ يحدث فقدان استجابة أكثر ديمومة عندما تتحلل المستقبلات وينخفض العدد الكلي للمستقبلات (التنظيم التنازلي).