تخليق الكوليسترول ونقله

يصف تخليق الكوليسترول ونقله كيفية قيام الخلايا بتصنيع الكوليسترول عبر مسار الميفالونات، وكيف يتم تنظيم الإمداد عن طريق التغذية الراجعة، وكيف ينتقل الكوليسترول بين الكبد والأنسجة الطرفية على متن البروتينات الدهنية. يمثل المسار الذي وصفه براون وغولدشتاين بوساطة المستقبلات المبدأ التنظيمي المركزي، حيث يوضح كيف يحافظ مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor) وآلية استشعار الستيرول على توازن الكوليسترول في الخلايا والجسم ككل.

Definition

تخليق الكوليسترول ونقله هو مجموعة من المسارات المنظمة التي تقوم الخلايا من خلالها بتخليق الكوليسترول من أسيتيل-الإنزيم أ عبر مسار الميفالونات، والتي يتم من خلالها توزيع الكوليسترول بين الأنسجة عبر البروتينات الدهنية ومستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor)، مع تحكم بالتغذية الراجعة يحافظ على استتباب الكوليسترول.

Scope

يغطي هذا الموضوع التخليق الحيوي للكوليسترول من جديد (de novo) من أسيتيل-الإنزيم أ (acetyl-CoA) عبر إنزيم HMG-CoA reductase، والتحكم النسخي بواسطة البروتينات الرابطة لعناصر تنظيم الستيرول (SREBPs)، والتقاط البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) بوساطة المستقبلات، ونقل الكوليسترول العكسي بواسطة البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). إنه موضوع مرجعي كيميائي حيوي وفسيولوجي ولا يقدم تعليمات تشخيصية أو علاجية.

Core questions

• كيف يتم تخليق الكوليسترول من أسيتيل-الإنزيم أ وأين يتم التحكم في المسار؟
• كيف يتوسط مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor) امتصاص الكوليسترول الخلوي؟
• كيف تستشعر البروتينات الرابطة لعناصر تنظيم الستيرول (SREBPs) إمداد الستيرول وتنظمه؟
• كيف يعيد نقل الكوليسترول العكسي الكوليسترول إلى الكبد؟

Key concepts

• مسار الميفالونات
• إنزيم HMG-CoA reductase
• مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor)
• البروتينات الرابطة لعناصر تنظيم الستيرول (SREBP) واستشعار الستيرول
• نقل الكوليسترول العكسي
• استتباب الكوليسترول

Key theories

المسار بوساطة المستقبلات لاستتباب الكوليسترول

أظهر براون وغولدشتاين أن الخلايا تمتص الكوليسترول المحمول بواسطة البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) عبر مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor)، وأن مستويات الستيرول داخل الخلايا تعطي تغذية راجعة للتحكم في عدد المستقبلات والتخليق من جديد (de novo synthesis)، مما يحافظ على توازن الكوليسترول.

التحكم النسخي بواسطة البروتينات الرابطة لعناصر تنظيم الستيرول (SREBP) لتخليق الدهون

تعمل البروتينات الرابطة لعناصر تنظيم الستيرول كعوامل نسخ مرتبطة بالغشاء يتم تنشيطها بروتينيًا عندما تكون مستويات الستيرول منخفضة، مما يشغل الجينات المسؤولة عن تخليق الكوليسترول والأحماض الدهنية.

Mechanisms

يُبنى الكوليسترول من أسيتيل-الإنزيم أ عبر مسار الميفالونات، حيث يعمل إنزيم HMG-CoA reductase كخطوة حاسمة ومحددة للمعدل. عندما ينخفض محتوى الستيرول في الخلية، يتم إطلاق البروتينات الرابطة لعناصر تنظيم الستيرول (SREBPs) من غشاء الشبكة الإندوبلازمية ونقلها إلى النواة، حيث تنشط الجينات المسؤولة عن تخليق الكوليسترول وعن مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor). يرتبط مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor) بعد ذلك بالبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) المتداول ويجلبه إلى الخلية عن طريق الالتقام الخلوي (endocytosis)، موفراً الكوليسترول ومثبطاً المزيد من التخليق — وهي حلقة التغذية الراجعة التي وصفها براون وغولدشتاين. يتم إزالة الكوليسترول الزائد من الأنسجة الطرفية عن طريق نقل الكوليسترول العكسي بوساطة البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) إلى الكبد لإفرازه.

Clinical relevance

يساعد فهم هذه المسارات في تفسير سبب مركزية مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor) في بيولوجيا خفض الكوليسترول، وسبب مساهمة ارتفاع كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) في تصلب الشرايين. يتم توفير المحتوى للرجوع والفهم المفاهيمي ولا يشكل نصيحة طبية فردية.

History

تم توضيح مسار التخليق الحيوي للكوليسترول خلال منتصف القرن العشرين، حيث تم تكريم عمل كونراد بلوخ على خطواته العديدة بجائزة نوبل عام 1964. قدم اكتشاف براون وغولدشتاين لمستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor) ومسار التغذية الراجعة في السبعينيات والثمانينيات الإطار التنظيمي، وحددت الأعمال اللاحقة البروتينات الرابطة لعناصر تنظيم الستيرول (SREBPs) كمفتاح النسخ الذي ينسق إمداد الستيرول.

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Jay Horton
• Konrad Bloch

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• horton-2002

Frequently asked questions

ما هي الخطوة المحددة للمعدل في تخليق الكوليسترول؟

يحفز إنزيم HMG-CoA reductase الخطوة الحاسمة والمحددة للمعدل في مسار الميفالونات، ويتم تنظيم نشاطه بإحكام بواسطة مستويات الستيرول الخلوية.

ماذا يفعل مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor)؟

يرتبط مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL receptor) بجزيئات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) المتداولة ويجلبها إلى الخلايا، موفراً الكوليسترول بينما يقدم تغذية راجعة تقلل من المزيد من التخليق وإنتاج المستقبلات.